第三节 药源性疾病及其防治
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| 细目 | 要点 |
| 药源性疾病 | 1.常见药源性疾病 | （1）引起药源性胃肠道损害的药物 |
| 2.诊断与治疗 | （1）药源性疾病的诊断方法 |
一、药源性疾病的概念
药源性疾病（drug induced diseases，DID）是由药物诱发的疾病，属于医源性疾病的一种。具体是指在预防、诊断、治疗或调节生理功能过程中出现与用药有关的人体功能异常或组织损伤所引起的一系列临床症状。
二、引起药源性疾病的因素（了解为主、常识判断）
（一）患者的因素
1.年龄因素 婴幼儿肝、肾功能较差，药物代谢酶活性不足、肾的滤过及分泌功能较低，影响药物的代谢消除，加以婴幼儿的血浆蛋白结合药物的能力低，其血浆游离药品浓度较高，容易发生药源性疾病。例如，新生儿的灰婴综合征是由于新生儿肝酶发育不全，肾脏排泄功能较弱，氯霉素在体内蓄积所致。
老年人容易发生药源性疾病是由于肝、肾功能降低导致药物的代谢清除率降低，使药物的半衰期延长；老年人的血浆蛋白如降低25%，即可影响药物与血浆蛋白的结合，使血浆游离型药物增多。再加上老年人用药品种多，用药的时间长，所以老年人容易发生药源性疾病。如老年人应用普萘洛尔，因肝功能减退和血浆蛋白含量降低，可诱发头痛、眩晕、低血压等不良反应。
2.性别因素 女性的生理因素与男性不同，妇女在月经期或妊娠期，对泻药和刺激性强的药物敏感，有引起月经过多、流产或早产的危险。另外，妇女服用的口服避孕药，对其他药物代谢有时有显著影响，特别是抗精神失常药，如口服避孕药可使阿米替林的清除率下降、半衰期延长。药物的吸收、代谢受月经期的影响，常规剂量的避孕药和地西泮，在月经期服用则药理效应更强。
3.遗传因素 药源性疾病个体间的显著差异，可能与遗传因素有关。例如，异烟肼的代谢酶N-乙酰转移酶，个体间差异很大。慢乙酰化者服用后，异烟肼的半衰期为2～4.5h，血浆浓度为5pg／ml；快乙酰化者服用后，则分别为45-110min及1pg／ml。慢乙酰化型在黄种人中约占10%一20%，在美国白人及黑人中约占50%。苯妥英钠由羟化酶代谢，苯妥英钠在羟化酶正常人群中，其半衰期为30-40h。正常人的日剂量为600mg，而羟化酶缺乏者300mg／d即可引起明显的神经毒性。假胆碱酯酶有遗传性缺陷的患者，在用去极化性神经肌肉阻断剂琥珀胆碱时不能及时分解琥珀胆碱，机体产生长时间的肌肉松弛，可产生用药后呼吸暂停，甚至达数小时。
近年来，人类基因研究进展迅速，由于人类个体间基因存在变异，所以药源性疾病的个体差异可以从遗传学得到解释。
4.基础疾病因素 疾病既可以改变药物的药效学也能影响药物的药代动力学。慢性肝病、肾病患者，由于药物的代谢和清除率降低，血药浓度增高、半衰期延长，容易出现药源性疾病。肾病患者由于清除减慢，服用呋喃妥因，血药浓度升高，可引起周围神经炎。肝病患者由于肝功能减退，可使主要通过肝脏代谢的药物血药浓度升高，引起药源性疾病。例如，肝硬化患者使用利多卡因，可引起严重中枢神经系统疾病。
5.过敏反应 过敏反应是一种抗原抗体的免疫反应，与药品的药理作用无关。过敏体质患者使用常规剂量或极小量的药品，就能出现剧烈的免疫反应。使细胞释放组胺、5-羟色胺、缓激肽、慢反应物等介质。导致一系列呼吸道、心血管系统、皮肤黏膜及胃肠道的过敏反应。药物过敏反应可以是单一系统反应，也可以是多系统损害，表现为过敏反应症候群。皮肤和呼吸道反应是临床上最常见的药物过敏反应。其严重程度不一，可以很轻，也可以致死。抗生素、磺胺、非甾体抗炎药、抗癫痫药等许多药品都可引起过敏反应。
6.不良生活方式 如饮酒、吸烟等不良习惯，可能对药源性疾病有影响。例如，饮酒可加速某些药物的代谢转化，使其疗效降低。少量饮酒可使消化道血管扩张增加药物的吸收，而导致不良反应。此外饮酒可致肝功能损害，影响药物的代谢，使许多药物的不良反应增加。再如，口服避孕药或绝经期后激素替代疗法所致的心肌梗死，在吸烟的妇女中发生的危险性加大。
（二）药物因素（了结为主，尝试可判断）
1.与药理作用有关的因素
（1）药品的副作用是指适应证之外的、与治疗目的无关的其他药理作用所致的疾病。例如，麻黄碱用于治疗哮喘时，可引起兴奋作用。阿托品治疗胃痛时引起口干、散瞳、便秘等副作用。
（2）药物本身作用例如：①细胞毒性抗肿瘤药，能干扰肿瘤细胞，也能影响正常组织；②降糖药引起的低血糖；③抗高血压药引起的低血压。
（3）药品的毒性反应是指药品引起的机体生理、生化功能异常或组织结构病理变化。药品的毒性作用一般是药理作用的延伸，能影响一个系统或多个系统（神经、消化、心血管：泌尿、血液及皮肤等系统）。如氨基糖苷类抗生素（链霉素、卡那霉素、庆大霉素）可致第八对颅神经损伤，使听力减退或造成永久性耳聋。这种药源性疾病受患者的个体差异、病理状态或合并用药的影响。
（4）药品的继发反应是指药品的间接反应。如服用异烟肼治疗结核病，可引起维生素B6缺乏，造成周围神经病及贫血。长期使用广谱抗生素，可改变肠道的菌群关系，造成菌群失调、导致的二重感染；噻嗪类利尿药引起的低血钾，使患者不耐受强心苷地高辛。服用减肥药奥利司他引起的脂溶性维生素的缺乏。
（5）药品的后遗效应是指停药后，药品的残留生物效应。后遗效应有的较短，如第一天晚间服用安眠药后，第二天起床后的宿醉状；有的较长，如肾上腺皮质激素的长期使用后，患者的肾上腺皮质功能一时不能恢复，停药后遇应激情况，仍然需要继续使用。
（6）药品的致癌作用是指用药导致的癌症。致癌作用潜伏期长，往往有数年至数十年，且和药品的剂量及使用时间有关。肿瘤化疗药多有引起癌症的潜力，其中以药物相关性白血病最常见。该病潜伏期长，一旦发作，生存期短。
（7）药品的致畸作用是指药品引起胚胎或胎儿的发育障碍，包括死亡、畸形、发育迟缓及功能异常等。器官发生期（受精后的3周到3个月）是药物致畸的敏感期。如沙利度胺（反应停）事件，曾引起近万例畸胎。异维A酸对育龄妇女有严重的致畸作用。
（8）药品的致突变作用是指药物引起的遗传性损伤（点突变到染色体畸变）。如1968年曾有人报道，17例接受不同抗精神药品治疗的患者，染色体损伤水平升高。其中尤以用氯丙嗪、奋乃静、麦角二乙胺为甚。再如抗肿瘤药环磷酰胺、白消安、环己亚硝脲等引起正常细胞的染色体损伤。
2.药物相互作用因素
（1）药物配伍变化 两种或两种以上的注射剂混合时，可发生某些物理或化学反应而产生沉淀。值得注意的是，有时沉淀不明显，导致严重ADR发生。
溶解度小的药物在生产注射液时需使用增溶剂，如氢化可的松注射液用50%乙醇做溶剂，当与其他注射剂混合时，由于乙醇被稀释，氢化可的松可析出不易察觉的沉淀，引起不良反应。
（2）药动学的相互作用
①影响吸收两种药品同时使用，如果其中一种药能影响胃排空，就可能影响第二种药抵达肠道的时间，延缓或加速第二种药品的吸收。
②影响分布不同药物与血浆蛋白的结合力不同。当两种药物合用时，结合力强的药物可把结合力弱的药物置换出来，使游离型药物的比例增高，引起不良反应。如氟西汀和华法林或洋地黄毒苷同服，氟西汀与血浆蛋白的结合力强，可取代与血浆蛋白结合的华法林或洋地黄毒苷，使华法林或洋地黄毒苷的游离血浆浓度升高，超出安全范围引起药源性疾病0
③影响代谢两种药品联合使用，如果一种药抑制第二种药的代谢酶，则会造成第二种药积累， 药效增强，可能导致药源性疾病发生。反之，如果一种药诱导第二种药的代谢酶，则会造成第二种药的血药浓度降低，疗效减弱。
④影响排泄许多药物由肾小管以主动转运方式排泌入原尿液中。有些药物具有竞争排泌作用，占据排泌通道，阻碍其他药物的正常排泄0
（3）药效学的相互作用
①改变组织或受体的敏感性一种药物可改变组织或受体对另一种药物的敏感性。例如，排钾利尿药可降低血钾浓度，增加心脏对强心苷的敏感性，两种药合用容易发生心律失常。长期服用胍乙啶，使肾上腺素受体的敏感性增强，故长期服用胍乙啶的患者，按推荐剂量使用肾上腺素或去甲肾上腺素时，它们的升压作用加强。
②对受体以外部位的影响这种相互作用与受体无关。如麻醉性镇痛药、乙醇、抗组胺药、抗抑郁药、抗惊厥药可加强催眠药的作用。
3.药物制剂因素
（1）药品赋形剂、溶剂、稳定剂或染色剂等因素 例如：①胶囊中色素常可引起固定性药疹②美国生产消毒药聚维酮碘，由于配制用水污染了假单胞菌，而引发了药源性疾病；（ 2006年我国发生的“亮菌甲素”事件是由于用二甘醇代替丙二醇造成的。
（2）药物副产物、分解产物所致的药源性疾病例如：①阿司匹林中的副产物，乙酰水杨酰水杨酸和乙酰水杨酸酐能引起哮喘、慢性荨麻疹等药源性疾病，据报道其发生率约为4%。②阿司匹林的规格标准中，游离水杨酸的限度为<0.05%，但由于运输、储藏的原因，游离水杨酸的含量可达0.97%；使用这种分解产物高的阿司匹林，能够引起腹痛。③散瞳药和缩瞳药，常会引起慢性滤泡性结膜炎，其原因为配制眼药过程中pH值的改变影响了该药的稳定性，产生分解产物直接刺激组织，逐渐形成慢性结膜炎。阿托品和毛果芸香碱分解产物都有刺激性。④从静脉注射用高纯度蔗糖及甜菜糖中，都可分离出多糖类化合物，其含量为10～100μg／g，输注此种原料药制成的转化糖溶液，偶然可观察到的过敏样反应可能与此物有关。
（3）污染物、异物所致的药源性疾病 由于污染物引起的药源性疾病以生化制品及生物制品较多，如：①血液制品引起的艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎。据报道，丙型肝炎病毒的传播的主要途径为血液传播，包括输血、使用血液制品、静脉吸毒及血液透析等。②输液中颗粒物引起的药源性疾病主要有肺部异物肉芽肿。
4.药物的使用除上述诸多因素外，药物性损害尚与药物使用不当有关。用药剂量过大，疗程过长，滴注速度过快，用药途径错误，配伍不当，重复用药，忽视用药注意事项和禁忌证等均可诱发药物性损害。例如，庆大霉素的神经肌肉阻滞作用与其血药浓度有关，故中国药典规定该药用于肌内注射或静脉滴注，不得静脉注射，如果直接静脉注射则易引起呼吸抑制。
三、常见药源性疾病（联系药理学基础知识，药物的不良反应）
（一）药源性胃肠道损害
非甾体抗炎药常引起消化系统疾病，布洛芬、吲哚美辛、萘普生、吡罗昔康、酮洛酸、阿司匹林等，都曾有引起胃出血、胃穿孔、十二指肠溃疡穿孔、大便潜血的报道。即使环氧酶-2抑制剂塞来昔布等，理论上能够避免胃肠出血的新品种，也不能完全避免。其他如呋塞米、依他尼酸、利血平、吡喹酮、维生素D等亦可诱发消化道溃疡及出血。
有些药由于对胃肠黏膜或迷走神经感受器有刺激作用，能引起恶心呕吐，如硫酸亚铁、抗酸药、吡喹酮、丙戊酸钠、氨茶碱都可引起恶心、呕吐、偶致腹泻。抗癌药如氮芥、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤等也可引起恶心呕吐。
有些药能引起肠蠕动减慢甚至肠麻痹，如抗精神病药氯丙嗪类、丙米嗪、阿米替林、氯氮平、多塞平；抗组胺药、阿托品、东莨菪碱、苯海索等；有些药能引起便秘或腹泻。如被美国批准的治疗腹泻型肠易激综合征的阿洛司琼，上市不久即出现了26例局部缺血性结肠炎，包括4例死亡。
（二）药源性肝损害
咪唑类抗真菌药（酮康唑、氟康唑、伊曲康唑）有导致肝功能异常、中毒性肝炎、肝衰竭等症状的报道。灰黄霉素也有肝衰竭的报道。
抗结核药也屡有导致肝病的报道，如异烟肼引起的黄疸发生率为0.1%～1%，对氨基水杨酸约为0.3%-5%；利福平混合型黄疸发生率约为5%-10%。吡嗪酰胺可引起肝炎、肝坏死，甚至导致死亡。
羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类）如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀都能导致肝酶升高或肝炎。在美国的PDR中被列入说明书的警告栏中。
沙坦类抗高血压药的肝毒性也屡见报道，如氯沙坦有l4例肝毒性报告，厄贝沙坦有3例报告，洛沙坦和缬沙坦上市后有13例肝病报告，其中2例死亡。他索沙坦在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中有1.8%-1.9%的患者发现肝功能异常。因此美国FDA考虑在沙坦类药物的说明书中增加肝毒性的警告。
其他如水杨酸类、对乙酰氨基酚、乙醇、奎尼丁、甲基多巴等，很多药物都有可能引起肝病。
曲格列酮由于出现了肝衰竭的报道而被有些国家撤销。其上市的同类药，如吡格列酮、罗格列酮也受到影响，因为它们都属于胰岛素增敏剂，故使人担心肝毒性是否为这类药物的共同反应。
（三）药源性肾损害
一部分磺胺类药品由于乙酰化结晶产物沉积而引起血尿，疼痛，尿闭等：如磺胺甲基嘧啶、磺胺异恶唑。一些增效剂（如复方磺胺异恶唑）结晶沉积而导致肾功能损害。
氨基糖苷类药物有直接肾毒性，这类药物98%～99%从肾小球滤过，并以原型从尿中排除，肾毒性的原因在于此类药物具有高度的内脏亲和性，在肾皮质中浓度高，残留时间长，半衰期达109h，在肾组织的蓄积使肾单位功能广泛紊乱，肾小球滤过率下降，肾浓缩功能下降，肾近曲小管呈退行性病变。由于该类药物抑制生物膜上磷脂酶A和磷脂酶C的活性，使正常的膜脂代谢发生障碍，膜脂成分发生改变，膜结构改变将影响膜的通透性及其功能。另外，由于溶酶体膜的通透性增加或膜破裂，其内部多种水解酶释放出来，可引起细胞的坏死，肾衰竭。这些毒性作用与药物剂量及在皮质的蓄积浓度有关。由于肾小管是肾脏代谢的活跃部位，故更易受损，主要引起肾小管坏死。由于肾脏是以整体起作用，故可继发影响肾小球的滤过功能。氨基糖苷类药物促发肾损害除与疗程和总药量密切相关外，还受机体多种因素影响，如年龄超过60岁、血容量减少、代谢性中毒、有肝病基础、低血钾或同时应用头孢菌素均为危险因素，甚至口服、腹腔及膀胱灌洗均可在肾功能减退时导致药物蓄积造成肾毒性。
氨基糖苷类抗生素肾毒性大小的顺序为：新霉素>阿米卡星>庆大霉素>妥布霉素>奈替米星>链霉素。注：此处教材有误，以本讲义为准。
临床最早表现为尿浓缩功能减退及轻度蛋白尿、血尿。后期出现肾小球滤过率降低。本药主要引起非少尿型急性肾衰竭，常伴有肾性失钾和失镁，可引起低钾血症和低镁血症。通常在用药数日即可有血肌酐增高，但大多数不严重，故可被忽略。个别也可呈重症少尿型急性肾衰竭，并需透析。
抗病毒药物：阿昔洛韦在高浓度快速滴注或口服大剂量的失水患者，可因阿昔洛韦水溶性差，输罐液过少析出结晶，阻塞肾小管，肾小球，造成肾衰竭，肾功能不正常的患者和婴儿排泄功能低，需减少药量。阿昔洛韦可引起肾小管阻塞而引起急性肾衰竭。
非甾体抗炎药导致的肾脏损害，由于这类药抑制肾脏的环氧酶，从而使前列腺素合成障碍，遂引起多种肾损害。如肾小球滤过率下降、急性肾衰竭、钠潴留或尿潴留等。这类药物包括丙酸衍生物类（如布洛芬）、吲哚乙酸衍生物类（如吲哚美辛）、吡唑酮衍生物（如羟基保泰松）及水杨酸类（如阿司匹林）几乎都能导致肾损伤。
血管收缩药去甲肾上腺素、甲氧胺、苯肾上腺素等，因可产生肾血管痉挛而致急性肾衰竭、少尿或无尿。
顺铂主要于近端小管的S-3段上被浓缩，但远端小管集合管也可受到损伤，并呈剂量依赖性。顺铂在近端小管细胞聚集，导致线粒体损伤，抑制ATP酶的活性和溶质的转运，自由基介导的细胞膜损伤，可发生尿酶增高，失钾、失镁和肾小管坏死。顺铂引起的肾损害一般是可逆的，但大剂量或连续用也可产生不可逆性肾小管坏死。顺铂持续缓慢滴注，并在输注前、后12h给予氯化钾的足量的生理盐水和呋塞米，使尿量保持不少于100ml／h，可降低顺铂所致肾小管坏死的发生率。
含有马兜铃酸的中药引致肾损害的主要特点是肾间质纤维化，从而可引起急、慢性肾小管间质性病变。可表现为急、慢性肾衰竭。慢性肾衰竭时可伴或不伴肾小管性酸中毒。在马兜铃酸引致的肾损害中以慢性肾衰竭最为多见，急性肾衰竭相对较少，而且部分急性肾衰竭可演变为慢性肾衰竭。
其他可引起肾损伤的药有：含汞制剂、白消安、利福平、糖皮质激素、促皮质激素、甲睾酮、苯丙酸诺龙、丙酸睾酮等。
（四）药源性血损害
可引起再生障碍性贫血的药物包括：氯霉素、保泰松、吲哚美辛、阿司匹林、对乙酰氨基酚、环磷酰胺、甲氨蝶呤、羟基脲、金诺芬、氯喹、甲氟喹、阿的平、苯妥英钠、甲硫氧嘧啶、丙硫氧嘧啶、卡比马唑、磺胺异嚼唑、复方磺胺甲（口恶）唑等。
引起溶血性贫血的药物有：苯妥英钠、氯丙嗪、吲哚美辛、保泰松、甲灭酸、氟灭酸、奎尼丁、甲基多巴、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、维生素K、异烟肼、利福平、对氨基水杨酸、氨苯砜、氯喹、阿的平、伯氨喹、磺胺类等。
引起粒细胞减少症的药物有：氯霉素、锑制剂、磺胺类、复方阿司匹林、吲哚美辛、异烟肼、甲硫氧嘧啶、丙硫氧嘧啶、氯氮平等。
引起血小板减少症的抗肿瘤药有：阿糖胞苷、环磷酰胺、白消安、甲氨蝶呤、巯嘌呤等。另外氢氯噻嗪类利尿药亦可引起血小板减少。
有些药能引起血小板减少性紫癜，如利福平、阿苯达唑等。
（五）药源性神经损害
药物引起的锥体外系反应：氯丙嗪及其衍生物的锥体外系反应发生率高。此外利血平、氟哌啶醇、五氟利多、甲基多巴、左旋多巴、碳酸锂、甲氧氯普胺和吡罗昔康等也可致锥体外系反应。
可引起癫痫发作的药物有：中枢神经兴奋药物中的哌醋甲酯、茶碱、咖啡因、安非他明、可卡因、麻黄碱等；几乎所有的抗精神病药包括佐替平、锂盐、氯氮平、吩噻嗪类、抗抑郁药氯丙米嗪及马普替林；抗心律失常药如利多卡因、美西律，抗菌药如异烟肼、两性霉素B等；抗疟药如氯喹、乙胺嘧啶、奎宁。此外抗组胺药、驱虫药、麻醉药、抗肿瘤药都可能引起癫痫发作。
可引起听神经障碍（主要为耳聋）的药物有：有氨基糖苷类、奎宁、氯喹、水杨酸类及依他尼酸等。
四、药源性疾病的诊断方法
1.追溯用药史 医师除应认真仔细地询问病情外，也应仔细地了解患者的用药史，这是诊断药源性疾病决不可缺少的数据。
2.确定用药时间、用药剂量和临床症状发生的关系 药源性疾病出现的迟早因药而异，青霉素致过敏性休克在用药后几秒钟出现。药源性肝炎大约在用药后l个月出现。因而，可根据发病的时间迟早推断诱发药源性疾病的药物。一些药源性疾病的轻重随剂量变化，剂量加大时症状加重，剂量减少时症状减轻。因而，可根据症状随用药剂量增减而加重或减轻的规律判断致病药物。
3.询问用药过敏史和家族史 特异体质的患者，可能对多种药物发生不良反应，甚至家族成员也曾发生过同样反应。了解患者的用药过敏史和家族史对诊断药源性疾病有帮助。
4.排除药物以外的因素 只有注意排除原发病、并发症、继发症、患者的营养状况以及环境因素的影响后，才能确诊药源性疾病。
5.致病药物的确定 应根据用药顺序确定最可疑的致病药物，然后有意识地停用最可疑药物或引起相互作用的药物。根据停药后的症状的变化情况，以便确诊药源性疾病，
6.必要的实验室检查 依据药源性疾病的临床特征检查患者的嗜酸性粒细胞计数、皮试、致敏药的免疫学检查、监测血药浓度或ADR的激发试验等；根据病情检查患者受损器官系统及其受损程度，如体格检查、血液学和生化学检查、器官系统的功能检查、心电图、超声波、x线等理化检查。
7.流行病学的调查 有些药源性疾病只能通过流行病学的调查方能确诊。如霍乱患者使用庆大霉素后出现急性肾衰竭，由于霍乱本身容易导致肾衰竭，所以难于确定肾衰竭是否和庆大霉素有关。流行病学的调查显示，用过庆大霉素的患者肾衰竭的发病率是未用患者的5倍，从而确定了霍乱患者使用庆大霉素可导致急性肾衰竭。
五、药源性疾病的治疗
1.停用致病药物 致病药物是药源性疾病的起因，因此治疗首先要考虑停用致病药物。药源性疾病停药后多能自愈或缓解。但是，有些药源性疾病所致的器质性损伤，停药后不一定能立即恢复，甚至是不可逆的，对器质性损伤的治疗可按相应疾病的常规方法处理。
2.排除致病药物 停药终止了致病药物继续进入体内，排除了病因，但体内残留的致病药物仍在起作用，为了排除这部分药物可以采用输液、利尿、导泻、洗胃、催吐、吸附、血液透析等办法，加速残留药物的排除，清除病因。
3.拮抗致病药物 有些药物的作用可被另外一些药物抵消。例如，鱼精蛋白可使肝素失去抗凝活性，如果致病药物有拮抗剂存在，及时使用拮抗剂可治疗或缓解症状。
4.调整治疗方案 根据患者具体情况，必须继续用药时，宜权衡利弊，调整治疗方案，如延长给药间隔时间、减少给药剂量等，必要时进行治疗药物监测。
5.对症治疗 症状严重时，应注意对症治疗，即根据症状用药治疗。例如，皮肤过敏症状可用抗过敏药物治疗，发热则用解热镇痛药治疗，过敏性休克则应按过敏性休克抢救治疗等。
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