编者按：2018年SABCS大会上，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授联合中国大陆和台湾、韩、泰等多家中心发布《帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西他赛新辅助治疗早期或局部晚期HER-2+亚洲乳腺癌患者的疗效和安全性分析的随机对照3期临床研究（PEONY）》初步结果。PEONY研究主要参与者、复旦大学附属肿瘤医院李俊杰教授在大会现场对该研究进行介绍，并应本刊邀请作深入解读如下。
李俊杰教授访谈
PEONY研究简介
非常荣幸借这样一个机会能够和大家分享一下PEONY临床试验最新的研究结果。这项研究主要探索“曲妥+帕妥+化疗”新辅助治疗HER2阳性乳腺癌患者的疗效和安全性。从此前的研究和临床实践中可知，新辅助化疗基础上联合抗HER2靶向治疗可显著提高HER2阳性乳腺癌患者的整体pCR率。
在PEONY研究之前，已经有多项研究探索了两种靶向治疗联合应用的新辅助治疗。在Ⅱ临床研究NeoSphere中，在多西紫杉醇和曲妥珠单抗的基础上增加帕妥珠单抗的新辅助治疗能够显著增加患者的pCR率[bpCR率（45.8% vs29%，P=0.0141），tpCR（39.3% vs 21.5%）]，且“曲妥珠+帕妥珠”方案并未增加已知不良事件的发生。鉴于疗效和安全性的出色表现，2012年FDA即已批准帕妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗。
“曲妥珠+帕妥珠”新辅助方案在欧洲和亚洲地区的进程则相对滞后一些，尤其是这样“阵容豪华”的双靶方案在我国是否适用仍有待进一步探索。在这样的历史背景下，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头开展了亚太地区多中心的PEONY研究。这是一项在NeoSphere基础上进一步深入探讨的随机、前瞻性Ⅲ期临床研究，将进一步扩充帕妥珠单抗新辅助治疗的循证医学支持证据的等级。
这项研究一共入组了329例的患者，以2:1的匹配，对照组是我们熟知的多西紫杉醇联合曲妥珠单抗在新辅助阶段采用四个疗程，而研究组是帕妥珠加上曲妥珠加上多西紫杉醇这样一个双靶联合化疗的治疗，也入组了200多例的患者。主要的研究结果，tpCR率非常的好，相对于对照组来说，多西紫杉醇联合曲妥珠单抗有21.8%的tpCR率，而双靶治疗联合多西紫杉醇治疗组的tpCR率增加了近一倍，达到了39.3%，差异有统计学意义（p=0.0014）
PEONY研究带给我们的思考
这个研究和NeoSphere其实是非常的相似，当然只是在这样一个时间节点，我们以pCR作为研究终点得到了双靶联合化疗是优于单靶联合化疗的。其实对临床工作来说，帕妥珠单抗这个非常好的药物到底怎样能非常好地、有机地放在早期乳腺癌治疗应用中？这个问题一直成为临床医生的困惑。在NeoSphere的研究当中，双靶治疗组患者并没有在长期随访中看到总生存的显著改善。因为NeoSphere研究中的双靶方案仅限于术前新辅助治疗，而患者手术后均接受曲妥珠单靶治疗。
而对于HER2阳性早期乳腺癌，如果把“曲妥珠+帕妥珠”放在辅助治疗阶段，患者的整体预后也会有所变化，这在去年公布的APHINITY研究中已有证实。这项随机Ⅲ期研究提示，相较于曲妥珠单靶治疗，“曲妥珠+帕妥珠”治疗的患者，尤其是淋巴结阳性的亚组患者绝对获益更好（3年iDFS HR0.77，P=0.019）。因此，临床中更推荐淋巴结阳性，肿块比较大等高危的HER2阳性患者应用“曲妥珠+帕妥珠”辅助治疗。
如何在早期HER2阳性乳腺癌患者中更合理有序地应用“曲妥珠+帕妥珠”？PEONY临床试验在策略优化选择方面给大家提供了很好的参考借鉴价值。在新辅助阶段，如果患者有条件，并且药物可及的情况下，我们可以通过“曲妥珠+帕妥珠”新辅助治疗获得更高的tpCR率。我们知道，新辅助治疗平台有一定的药敏筛选作用，单靶或双靶新辅助治疗下得到pCR的患者，说明患者对此治疗是敏感，则该方案可延续到术后辅助治疗阶段。因此，我们在PEONY研究中将单靶和双靶方案的干预对比从术前序贯到术后辅助治疗，希望可以看到患者从短期获益转化至远期的生存获益。
对于没有达到pCR该怎么办？PEONY临床试验也会进一步的帮助我们回答这个问题。 随着后续长期随访的研究结果，我们会发现如果双靶治疗在辅助阶段进一步强化的话，相对于曲妥珠单抗单药治疗，是否也能够改善那部分non-pCR患者的整体预后。这样的话通过pCR，通过帕妥珠曲妥珠新辅助治疗策略，其实就可以帮我们很好地筛选出哪些患者对双靶非常的敏感，哪些患者在双靶治疗当中可以达到很好的病理完全缓解，能够真正显著提高患者的预后。同时也能筛选出哪些可能对于双靶治疗仍然不足够的患者，即在新辅助阶段单单使用多西紫杉醇联合双靶仍然没有达到pCR的患者，对此我们进行辅助的强化双靶，如果能达到进一步的获益，我们非常期待它的HR值，它的P值将会指导我们临床有更好的治疗效果。
大家比较关心的另外一个问题是，从新辅助到辅助治疗的整个早期药物治疗阶段中应用标准的双靶治疗，药物安全性或者患者耐受性又会表现如何？从现有的循证医学证据，包括PEONY临床试验都可以看到，在曲妥珠和化疗的基础上去联合帕妥，药物安全性都是可控的，耐受性相当的好。即便是大家最担心的心脏毒副作用也得到了非常安全的治疗结局。患者因为药物毒副作用所导致的停药比例非常低，绝大多数患者都能很好地耐受整整一年的双靶治疗。
寄语
PEONY研究是中国学者牵头的、亚太多中心的、随机前瞻性Ⅲ期临床研究，旨在进一步探索“曲妥珠+帕妥珠+化疗”新辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌的疗效和安全性；目前的初期数据分析可以看到研究组和对照组间的显著差异；而该研究在术后辅助治疗阶段的序贯处理与以往NeoSphere研究有所区别，充分利用了新辅助治疗平台的筛选作用；此外PEONY研究中“曲妥珠+帕妥珠+化疗”研究组的药物安全性数据令人满意。因此，我们期待该研究未来的数据分析时能看到众望所归的远期生存获益，期待着PEONY临床试验能够在更好的杂志当中得到发表，也期待帕妥珠单抗能够早日进入临床实践，给中国患者带来更多的福音！
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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