不同来源的间充质干细胞治疗卵巢早衰的机制

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卵巢早衰的机理、治疗干预方式已经提过很多了，本文就是从间充质干细胞治疗卵巢早衰的不同点和目前的机理研究做一些阐述

目前用于治疗卵巢早衰的不通来源的干细胞的治疗机制一览图

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间充质干细胞及所涉及机制发展历程

干细胞治疗卵巢早衰越来越多研究，我们用pubmed可以搜到骨髓间充质干细胞、脐带间充质干细胞、羊水干细胞、宫膜干细胞、脂肪干细胞甚至皮肤间充质干细胞等一系列的论文，包括干细胞衍生的外泌体exosome也来非常火热。科学研究领域现在就是这样，在SCI旗帜的引导下讲究追热点，尤其是万能热点——间充质干细胞，但是不同种类的间充质干细胞的研究开始时间、机理和发展不是完全一致的，详细见下图：

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脐带来源的间充质干细胞

骨髓来源的间充质干细胞是最早开始的，目前来说因为取样原因临床研究相对变少了很多，具体作用机制如下表：

表注：Zcchc11：末端尿苷酰转移酶 4；CXCR4：趋化因子受体 4；IRE1α：肌醇需 求蛋白 -1α；XBP1：X-box 结合蛋白 1；GRP78：葡糖调节蛋白 78；caspase-12：半 胱氨酸蛋白水解酶 12；HO-1/HO-2：血红素加氧酶 1/ 血红素加氧酶 2；Angpt1：血管生成素 1；Th17/ Tc17：辅助性 T细胞 17/ 细胞毒性 T 细胞；Treg 细胞：调节 性 T 细胞。

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脐带来源的间充质干细胞

脐带来源的间充质干细胞研究最多的，目前也是临床研究最多的种类，其作用机制如下表：

表注：PCNA 为增殖细胞核抗原；caspase-3：半胱氨酸蛋白水解酶 3；PIK3R2：磷 酸肌醇 3 激酶调节亚基 2；PI3K/AKT/mTOR：磷脂酰肌醇 3- 激酶 / 丝氨酸 / 苏氨酸 激酶/ 非典型丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶；Ras：原癌基因c-ras 的表达产物；Erk：细胞外调节蛋白激酶；KLF6：抑癌基因；ATF4：激活转录因子4；ATF3：激活转录 因子 3；CHOP：核转录因子；NOX4：NADPH 氧化酶 4；NLRP3：NOD 样受体热蛋 白结构域相关蛋白 3；SOD1：超氧化物歧化酶 1；UCP-2：解偶联蛋白2；8-OHDG：

8- 羟基脱氧鸟苷；TSG-6：肿瘤坏死因子α 诱导蛋白 6；VEGF：血管内皮生长因子；

TIMP1：基质金属蛋白酶组织抑制物1；FN：纤连蛋白；MMP9：基质金属蛋白酶

9；CYR61：富半胱氨酸蛋白61；CTGF：结缔组织生长因子；IGF-1：胰岛素样生长 因子 1；FGF：成纤维细胞生长因子；HGF：肝细胞生长因子；Th1/Th2：辅助性 T

细胞 1/ 辅助性 T 细胞 2；HO-1：血红素加氧酶1；JNK/Bcl-2：应激活性蛋白激酶 / B 细胞淋巴瘤/ 白血病 -2 基因。

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胎盘来源的间充质干细胞

表注：Zcchc11：末端尿苷酰转移酶 4；CXCR4：趋化因子受体 4；IRE1α：肌醇需 求蛋白 -1α；XBP1：X-box 结合蛋白 1；GRP78：葡糖调节蛋白 78；caspase-12：半 胱氨酸蛋白水解酶 12；HO-1/HO-2：血红素加氧酶 1/ 血红素加氧酶 2；Angpt1：血管生成素 1；Th17/ Tc17：辅助性 T 细胞 17/ 细胞毒性 T 细胞；Treg 细胞：调节 性 T 细胞。

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经血来源的间充质干细胞

表注：GADD45b 为生长阻滞和 DNA 损伤诱导蛋白 45b；CyclinB1：细胞周期蛋白

B1；CDC2：细胞分裂周期基因 2；caspase：半胱氨酸蛋白水解酶；Smad2/4/6：转 录激活因子 2/4/6；IGF：胰岛素样生长因子；GRB10：生长因子受体结合蛋白 10。

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羊膜来源的间充质干细胞

表注：PDCD5 为程序性细胞死亡基因 5；YAF2：YY1 相关因素 2 基因；EGF：表 皮细胞生长因子；HGF：肝细胞生长因子；AMH：抗缪勒氏管激素；FGF2：成 纤维细胞生长因子 2；IGF-1：胰岛素样生长因子 1；VEGF：血管内皮生长因子；

TGF-β1：转化生长因子 β1；RORγT：视黄酸受体相关孤儿受体 γT；IL-17a：白细胞 介素 17a。

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其他来源的间充质干细胞

羊水来源、脂肪来源、脐带血来源的间充质干细胞大多亦通过抑制凋亡、促进增殖及免疫调节发挥作用，归巢性很难界定，符合间充质干细胞的生物学特性。

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国际开展的一些临床研究

最后说说给药途径，静脉输注干细胞治疗卵巢早衰其实最为常见，因为容易操作。但问题在于能够到达卵巢病灶的干细胞也是凤毛麟角，大部分被肺肾截留后死在外周循环了。于是，经阴道B超引导下的卵巢局部注射成为了临床干细胞治疗卵巢早衰一种有效的手段，同时，必须要求患者有足够的决心，以及妇科医师的全力配合才能够做好这件事情。

临床研究一

临床研究二

临床研究三

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国内开展的临床研究

针对卵巢衰老，干细胞的治疗有其独特的优势，目前我国已启动以下干细胞临床研究项目。细胞来源包括各种来源的间充质干细胞、羊膜上皮细胞和胚胎干细胞。

大量临床研究前数据和临床数据显示：不同来源的间充质干细胞在治疗卵巢早衰方面有着相似疗效，主要通过改善卵巢组织微环境、免疫调节、促进卵泡发育为颗粒细胞，促进卵巢早衰者的卵巢功能及生育能力的阶段性恢复。

郑州大学第一附属医院和中科院动物所周琪院士团队合作开展《人胚胎干细胞来源间充质样细胞治疗原发性卵巢功能不全的临床耐受性研究》，也是利用的胚胎干细胞衍生的间充质样细胞，目前临床研究仍在继续招募中。

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总结和展望

从基础研究到临床应用还有很长的路要走，但这也是每个新技术都必须经历的过程。干细胞治疗卵巢早衰，也许将在不久的将来成为现实。不久的将来，干细胞将作为药品正式进入临床应用，整个再生医学产业也将迎来巨大的机会。

部分参考文献：

Mechanism of different sources of mesenchymal stem cells in treatment of premature ovarian failure，Chinese Journal of Tissue Engineering Research，Vol 29

WANG J, ZHAO Y, ZHENG F, et al. Acttvated Human Umbilical Cord Blood Platelet-Rich Plasma Enhances the Beneffcial Effects of Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells in Chemotherapy-Induced POF Rats. Stem Cells Int. 2021;2021:8293699.

QU Q, LIU L, CUI Y, et al. miR-126-3p containing exosomes derived from human umbilical cord mesenchymal stem cells promote angiogenesis and attenuate ovarian granulosa cell apoptosis in a preclinical rat model of premature ovarian failure. Stem Cell Res Ther. 2022;13(1):352.

GAO T, CHEN Y, HU M, et al. MicroRNA-22-3p in human umbilical cord mesenchymal stem cell-secreted exosomes inhibits granulosa cell apoptosis by targettng KLF6 and ATF4-ATF3-CHOP pathway in POF mice. Apoptosis. 2023;28(7-8):997-1011

NIU J, YU F, LUO X, et al. Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Improve Premature Ovarian Failure through Cell Apoptosis of miR100-5p/NOX4/NLRP3. Biomed Res Int. 2022;2022:3862122. 

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