老李是我的一位老患者，最初来找我看病是因为痛风发作。说起老李这痛风，还真跟他从事的行业有关。老李是开海鲜餐馆的，能轻易地吃到龙虾、鲍鱼之类的美食，熟人朋友来捧场就要喝上两杯，这痛风就自然频繁地发作。所以总是痛风发作了就来找我治疗，好了就把我的嘱咐丢一边，饮食不控制，药也经常忘记吃，痛风复发了再来治，这样恶性循环。
几年下来，老李不但多处关节出现了痛风石沉积，近期复查血肌酐竟高达232 μmol/L，肾脏也受到了损伤，就是我们所说的痛风性肾病，也叫高尿酸血症肾病，这下老李慌了神。
图1：老李被痛风石沉积的关节
接下来我们就来说一说过高的尿酸是怎样摧毁老李的肾脏的。高尿酸血症（HUA）导致肾脏损害，分为以下三种类型：1、急性尿酸性肾病是由于大量尿酸结晶沉积于肾间质及肾小管内，肾小管腔被尿酸充填、堵塞，导致少尿型急性肾衰竭，常见于继发性痛风性肾病，如溶瘤综合征。2、慢性尿酸性肾病是由于尿酸盐结晶多沉积在肾髓质引起，常见于原发性痛风性肾病，老李就属于这种类型。3、尿酸性肾结石在原发和继发性痛风性肾病中均可见到。目前认为HUA导致肾脏损害的机制为以下几方面[2，3]：- 肾素-血管紧张素系统（RAS）及环氧合酶2（COX-2）系统的激活
高尿酸激活RAS，导致系统性高血压及肾小球内高压力、高灌注、肾脏纤维化的发生。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）可以通过丝裂素活化蛋白激酶（MAPK）信号转导通路调节COX-2的表达和前列腺素的产生，进而通过血栓素A2（TxA2）引起血管平滑肌细胞增殖、肥大和管壁炎性细胞浸润。尿酸通过一系列复杂的机制抑制内皮细胞中一氧化氮（NO）的产生并降低其活性，作为体内最丰富的抗氧化剂，其直接消耗大量NO，产生6-氨基尿嘧啶，导致内皮细胞功能异常，使血管舒张作用减弱，并减慢内皮细胞增殖，进而引起高血压和血管病变。尿酸作为前炎症因子，可刺激血小板源性生长因子（PDGF）合成增加及促进单核细胞生成单核细胞趋化因子（MCP-1）、白细胞介素-1（lL-1）及肿瘤坏死因子（TNF-ɑ）等炎症因子的作用，而上述这些炎症因子都直接或间接参与了肾脏的损伤。肥胖患者痛风的发病率比一般人群高出2倍，人体内脂肪分泌的脂肪细胞因子能激活交感神经系统，并通过RAS和肾脏的生理性浓缩作用减弱尿钠排泄，增强肾小管对钠的重吸收导致钠水潴留引起高血压，导致肾小球高滤过状态。另外，脂肪组织分泌的Leptin、TNF-ɑ和IL-6直接促进炎症反应等引起肾脏损害。脂质沉积于上皮细胞刺激细胞因子产生和释放，直接刺激上皮细胞产生细胞外基质，经过氧化参与肾小管上皮的损伤，促使上皮细胞合成多种与炎症、纤维化等相关的细胞因子，直接或间接参与肾小管和间质的慢性进行性病变。另外，研究还发现环境中铅暴露、尿酸盐转运蛋白活性改变、遗传因素等也与痛风性肾病的产生有关。HUA不但本身可以通过上述机制导致肾脏损伤，还是IgA肾病、糖尿病肾病、慢性肾脏病、急性肾损伤等的独立进展因素，会加速上述疾病的肾脏损害进程[3]。减轻体重，限制食用富含嘌呤的肉类和海鲜，限制高果糖食物，不要吃太多的低脂或脱脂乳制品，限制饮酒以控制HUA。临床研究表明，仅生活方式的改变就可使 SUA水平降低10%～18%[3,4]。目前仍为治疗高尿酸血症的一线药物，降尿酸作用强、耐受性好，性价比较高。其代谢产物奥西嘌呤是降尿酸的主要成分，主要经肾脏排出，当肾功能下降时，应适当减少剂量，避免体内蓄积引起严重副作用。近年来，别嘌醇不断被报出发生致死性药疹的病例。研究表明，此不良反应的发生与HLA-B*5801等位基因阳性者有关，建议用药前对患者进行基因检测，这在很大程度上限制了它的应用。又名非布索坦，通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，阻止和降低次黄嘌呤、黄嘌呤合成尿酸从而达到降低血尿酸的作用。与别嘌醇不同，非布司他主要在肝脏代谢，少部分由肾脏排出，轻中度肾功能不全者，无需调整用量，适用于应用别嘌醇过敏或者不能耐受或者治疗无效者，主要推荐用于治疗有痛风史的慢性高尿酸血症。此类药物通过抑制近端肾小管对尿酸盐离子的重吸收而增加尿酸的排泄，从而降低血中尿酸盐的浓度，可缓解或防止尿酸盐结晶的生成，减少关节的损伤，亦可促进已形成的尿酸盐结晶的溶解。代表药物为苯溴马隆、丙磺舒，此类药物有增加患尿路结石的风险，在使用这类药物时要注意多饮水和使用碱化尿液的药物。在使用此类药物之前要测定尿尿酸的排出量，如果患者的24h尿尿酸的排出量已经＞3.54 mmol或有泌尿系结石则禁用此类药物，溃疡病或肾功能不全者应慎用。另外苯溴马隆有肝脏毒性，在应用时应注意监测患者的肝功能。尿酸酶能氧化降解尿酸为尿囊素，则可能降低血尿酸水平，达到治疗高尿酸血症的目的。目前，重组尿酸酶在抗原性和半衰期方面均逐渐改善，它将成为降尿酸的一种新途径。生物合成的尿酸氧化酶主要有:▌ 重组黄曲霉菌尿酸氧化酶（rasburicase）用于治疗和预防具有高危肿瘤溶解综合征的血液恶性肿瘤患者的急性高尿酸血症，尤其适用于化疗引起的高尿酸血症患者。使用该药患者血尿酸水平下降较快，在整个诱导化疗期间，始终维持在较低水平。▌ 聚乙二醇化重组尿酸氧化酶（PEG- uricase)静脉注射使用，可快速、强力降低血尿酸。主要用于重度HUA、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者。代表药物为培戈洛酶（pegloticase），它是一种聚乙二醇化尿酸特异性酶。尿酸酶通过单甲醚共价键与聚乙二醇结合，主要经肾脏排泄。另外，秋水仙碱、氯沙坦、非诺贝特、西尼地平等药物也有降尿酸作用。血肌酐的升高，也让老李意识到了在痛风性肾病的治疗中，积极控制饮食、配合医师药物治疗的重要性。从此他痛风发作的次数少了，肾功能也较前有所恢复，并且稳定在了160μmol/L左右。[1]丁健.痛风性肾病的形成机制.[J]现代实用医学，2013，25(8):846-847.[2]祝开思,张彩香.慢性尿酸性肾病发病机制研究现状.[J]中国糖尿病杂志，2017，25(10):950-951.[3]张彩霞，侯艳培，李冰. 高尿酸血症的肾损害.[J]中国中西医结合肾病杂志，2019，20(4):366-367.[4]汪年松，桂定坤.尿酸性肾病的中西医结合治疗进展.[J]中华肾病研究电子杂志，2015，4(2):10-13.为了能更好地为大家提供有趣、有用、有态度的内容，医学界肾病频道欢迎大家动动手指完成以下的调研，只要一分钟哦！
