光学基因组图谱技术在染色体结构变异检出的效能及初步应用评估

2022年6月，北京协和医院国家妇产疾病临床研究中心和内分泌科研究组发表了以《光学基因组图谱技术在染色体结构变异检出的效能及初步应用评估》为题的中文文章，该研究纳入了10例染色体核型检出异常的样本，在9例样本中检出结构变异，其中3例为非平衡性结构变异，6例为平衡性结构变异，包括5例易位和1例臂内倒位，检测结果与核型、芯片等技术一致，并能精细化断裂点位置、确定重复或插入的片段方向。另有 1 例断裂和重接位点位于着丝粒的易位样本未被检出。

OGM检测非平衡结构变异
其中前3例为非平衡的结构变异，OGM检测到了易位和拷贝数缺失或增加的断裂点及额外的拷贝的插入方向，图1展示了样本1非平衡性易位 t （7；X）（p14.1；p11.3）在OGM可视化软件Bionano Access的结果视图。样本2由核型结果可见显示16q22区带处附加了未知来源的片段。CNVseq 显示该样本在15q14q21.3 区段存在 17.3 Mb 片段重复（表 2），为致病性变异。OGM检测到15号染色体40，044，538-57，297，589片段拷贝数为3，且发现该片段反向插入至16号染色体长臂，其中 Chr15 断裂点 57，297，589-57，303，241 bp 插入到Chr16：75， 399， 363-75， 405， 350 bp 之 间 ，形 成CFDP1TCF12（MIM：615314）融合基因，另一个 Chr15 断裂点 40，034，290-40，044，538 bp 插 入 Chr16：75，399，363-75，405，350 bp 之 间 ，形 成 FSIP1-CFDP1 融合基因（表2）。

OGM检测平衡结构变异
样本 4~10均表型正常，因反复流产或多次不良孕产史行遗传学诊断。限于核型的分辨率，易位片段低于 5~10 Mb 的隐匿型平衡易位易被漏检。在本研究中，多个样本的易位片段小于 10 Mb，如样本5，7 号染色体长臂末端易位片段为 4.5 Mb；样本 8，16 号染色体短臂末端易位片段仅有499 kb。OGM技术以高灵敏度检测到了隐匿型平衡易位的检出有助于不明原因反复流产或不孕患者的遗传诊断。样本4和样本6的OGM结果展示见图2和图3。

OGM检测技术优势
如下表1对比了OGM技术、染色体核型、FISH、SNP array, CNV-seq技术在血液样本检测中的优劣势，OGM检测无需细胞培养，可以>500bp分辨率检测全基因组范围内检测结构变异和拷贝数变化。总结来说，OGM检测结构变异和拷贝数变化具有如下优势：（1）直观检测平衡性和非平衡性结构异常，并确定变异片段位置和方向；（2）精细化断裂点位置及断裂位点是否累及基因，并发现融合基因；（3）高分辨率发现隐匿型平衡易位：

结论
光学基因组图谱技术（OGM）作为一种新型分子检测技术，不仅能够发现拷贝数变异等非平衡性结 构变异以及易位、倒位等平衡性结构变异，更重要的是能够精细化断裂点位置以及确定重复或插入片 段的方向，有助于遗传病的诊断，预防出生缺陷的发生。但目前该技术还无法检测断裂点位于着丝粒等参考基因组(GRCh37或GRCh38)空白区域的平衡性结构变异。