2021 年 12 月 21 日，基于 GEMSTONE-302 研究结果，PD-L1 抑制剂舒格利单抗（商品名：择捷美®）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于两项肺癌适应证：① 联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗；② 联合紫杉醇和卡铂用于转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。
作为国内获批的第 12 款 PD-(L)1 抑制剂，及全球首个联合化疗同时获批鳞状和非鳞状 IV 期 NSCLC 一线治疗双适应证的 PD-L1 抑制剂，舒格利单抗的获批引发了业界广泛关注。
晚期 NSCLC 的免疫治疗地位如何？
免疫单药与联合化疗该如何选择？
一线免疫治疗晚期 NSCLC，鳞癌与非鳞癌谁的获益更大？
重庆大学附属肿瘤医院的李咏生教授关于这些问题分享了自己的见解。
免疫治疗已成为驱动基因阴性晚期 NSCLC 的一线标准治疗方案
NSCLC 是肺癌中最常见的病理类型，占比高达 85%，约 66% 的患者在确诊时已处于晚期[1]。由于进展快、侵袭性强，晚期 NSCLC 患者的预后极差，传统化疗方案的获益极为有限。
靶向治疗的问世大大改善了驱动基因阳性晚期 NSCLC 患者的预后。
➣ 约 50% 的非鳞癌患者具有 EGFR、ALK、ROS1 等驱动基因异常[2]，使用相应的靶向药物治疗大大改善了晚期非鳞癌患者的预后。
➣ 鳞癌由于缺乏有效靶点，驱动基因突变比例不足 10%，治疗选择有限，整体预后劣于非鳞癌。
如何进一步改善驱动基因阴性晚期 NSCLC 患者的生存结局？
对于驱动基因阴性的晚期 NSCLC，传统含铂双药化疗的中位无进展生存期（mPFS）仅 4～6 个月，中位总生存期（mOS）仅 10～12 个月[3]。近年来以程序性死亡因子-1（PD-1）/程序性死亡因子配体-1（PD-L1）为靶点的免疫检查点抑制剂（ICIs）在驱动基因突变阴性的 NSCLC 治疗中取得了突破性的进展，为患者带来了生存获益，改变了 NSCLC 的治疗格局。
众所周知，PD-(L)1 抑制剂的作用原理与手术、放化疗、靶向药物等具有本质差别，后者直接作用于肿瘤细胞，以消灭肿瘤细胞为目的，而前者则是通过阻断 PD-1/PD-L1 通路，重启机体基础免疫系统来达到攻击癌细胞的目的。因此，免疫药物发挥药效的前提是具有较好的免疫系统。李咏生教授表示，「基础免疫状态越好，免疫治疗的疗效也就越好。正因为如此，免疫治疗已成为驱动基因阴性晚期肺癌患者的一线标准治疗方案。」
免疫联合化疗为晚期 NSCLC 一线治疗的主流选择
免疫单药更适用于大多数 PD-L1 高表达（≥ 50%）的患者。
对于亟需干预缓解病情的患者，如伴高肿瘤负荷、快速进展、严重肿瘤相关并发症等，以及 PD-L1 低表达（1%～49%）甚至表达阴性的患者，多数情况下应优先考虑免疫联合化疗。
事实上，为了最大限度地提高患者的长期生存获益、延缓疾病进展，免疫联合化疗的方案已成为一种主流的选择。实践证明，免疫联合化疗也的确有助规避早期的进展与死亡，延长患者生存期。基于 KEYNOTE-189 和 KEYNOTE-407 等研究，目前各大指南均将 PD-1 抑制剂联合化疗用于转移性 NSCLC 患者的标准一线治疗方案。然而，暂无有力证据证实 PD-L1 抑制剂联合化疗可使晚期 NSCLC 患者获益。
舒格利单抗的此次获批有望打破 PD-L1 抑制剂在晚期 NSCLC 未实现总生存期获益的困局。GEMSTONE-302 研究[4]是一项双盲随机对照 III 期研究，旨在评估舒格利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗 IV 期鳞状及非鳞状 NSCLC 患者的疗效和安全性。该研究仅入组了 IV 期 NSCLC 患者，且同时覆盖鳞癌与非鳞癌患者，减少了安慰剂组的病例数，更符合伦理和当前的治疗规范。其结果显示：
舒格利单抗联合化疗延长 PFS 达 4.1 个月
中位随访 18 个月后，舒格利单抗联合化疗组和对照组的研究者评估中位 PFS 分别是 9.0 个月 vs 4.9 个月（风险比 HR = 0.48，P < 0.0001），两组 PFS 相差 4.1 个月，疾病进展或死亡风险显著降低 52%（图 1）。
图 1. 全人群 PFS 结果（图源：文献 3）
无论 PD-L1 表达水平如何，无论鳞癌/非鳞癌，舒格利单抗联合化疗均使患者 PFS 显著获益。
表 1. 舒格利单抗联合化疗不同亚组的 PFS HR（来源：文献 3）
客观缓解率（ORR）提高 23%
舒格利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组的 ORR 分别为 63.4% 和 40.3%，相差 23%。
OS 已有获益趋势
值得期待的是，截至目前研究总生存期（OS）数据尚未成熟，但是舒格利单抗联合化疗组已经显示出生存获益趋势，相比对照组中位 OS 延长 5.1 个月（22.8 个月 vs 17.7 个月，HR 0.67），24 个月 OS 率分别为 47.1% vs 38.1%。GEMSTONE-302 研究的后续长生存获益值得关注。
需要特别指出的是，舒格利单抗是目前唯一保留抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）的 IgG4 单克隆抗体，具有独特的双重抗肿瘤作用机制。
一是可以使促肿瘤生长的 M2 型巨噬细胞向抑制肿瘤生长的 M1 型巨噬细胞发生转化，进一步加强巨噬细胞对肿瘤的吞噬作用（ADCP 作用），并同时加工处理抗原提呈给 T 细胞，启动获得性免疫。
二是通过抗体 Fab 段结合肿瘤细胞表面 PD-L1,阻断 PD-1/PD-L1 信号通路，活化并增强 T 细胞，从而杀伤肿瘤细胞。
此外作为全人源全长 PD-L1 单克隆抗体，舒格利单抗具有良好的耐受性和抗肿瘤活性，在免疫相关不良事件（irAEs）方面，舒格利单抗组整体的 irAEs 发生率为 25.0%，绝大多数为轻度，≥ 3 级 irAEs 的发生率仅为 4.1%。
免疫联合化疗一线治疗晚期 NSCLC，鳞癌或较非鳞癌获益更大
由于免疫治疗存在「长拖尾现象」，导致相关研究数据分布偏态，相比中位值，HR 值受数据结构和成熟度的影响较小，更适合间接比较研究设计相近的药物之间的疗效优劣。HR 值越低，代表治疗方案降低疾病进展或死亡风险的能力越强。
表 2. 不同免疫联合方案一线治疗 NSCLC 的 PFS HR（来源：文献 4～13）
如上表所示，多个研究证实，免疫联合化疗能够显著延长晚期 NSCLC 患者的 PFS。同时也可观察到，同一种免疫联合方案用于不同组织学类型 NSCLC 的治疗，鳞癌组的 PFS HR 大多低于非鳞癌组，即免疫联合化疗一线治疗晚期鳞状 NSCLC 可能比非鳞状 NSCLC 获益更大。如舒格利单抗联合化疗可降低非鳞癌组疾病进展或死亡风险达 41%（HR 0.59），降低鳞癌组疾病进展或死亡风险达 66%（HR 0.34），鳞癌组的获益更为显著。
李咏生教授认为鳞癌比非鳞癌可从免疫联合化疗方案中获益更大的原因主要有三点：
一个最重要的原因是，鳞癌患者的 PD-L1 阳性比例显著高于腺癌，而 PD-L1 阳性比例高低与治疗获益呈正相关。这在一项我国开展的纳入 6,259 例 NSCLC 患者的大规模多中心真实世界研究中已得到证实[14]。
其次，鳞癌的肿瘤突变负荷（TMB）也高于非鳞癌，TMB 越高的肿瘤，通常在免疫治疗中获益也更大。
此外，在联合化疗治疗过程中，鳞癌细胞在化疗药物攻击后释放抗原更为彻底，更利于 PD-L1 抗体的免疫应答。
未来前景可期，舒格利单抗临床应用舞台广阔
总而言之，凭借独特双重抗肿瘤机制、GEMSTONE-302 研究中优异的生存获益以及更低的免疫原性及相关毒性风险，唯一保留 ADCP 作用的 IgG4 单克隆抗体——舒格利单抗的临床应用为转移性 NSCLC 一线治疗阵营增添了亮色，标志着转移性肺癌的免疫治疗又前进了一大步。
未来，随着更多数据的挖掘，更多研究的开展，舒格利单抗不仅将重塑 NSCLC 的治疗格局，或许还能带给我们更多惊喜。李咏生教授表示，期待进一步开展获批后临床研究，探索舒格利单抗在真实世界中的疗效和安全性，更好满足晚期肺癌患者的临床未满足需求；也期待在更多领域，如小细胞肺癌治疗领域，看到舒格利单抗同样出色的表现。
内容策划：郭青青
内容审核：支锦程
参考文献
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