全球每年约有7000万人遭受创伤性脑损伤，给患者、他们的家庭和社会带来重大的身体、心理和经济后果。本综述的目的是为临床医生提供与创伤性脑损伤管理直接相关的最新研究的总结，以促进最佳临床实践。氨甲环酸在治疗创伤性脑损伤中的使用一直是几项研究的焦点，一项大型随机对照试验表明，在受伤后24小时内，全因死亡率可以降低。使用治疗性低温并不能改善神经预后，维持常温仍然是最佳的治疗策略。对于癫痫的治疗，左乙拉西坦似乎和苯妥英钠一样有效，但最佳剂量尚不清楚。任何单独的渗透疗法药物都缺乏明确的疗效，在死亡率或神经恢复方面没有差别。创伤性脑损伤患者的早期气管切开术(伤后7天)与呼吸机相关肺炎的发生率、机械通气时间、重症监护和总住院时间的减少有关。需要进一步研究，以确定最佳的治疗和干预方案。有必要进行研究，将重点放在以患者为中心的结局指标上，如长期神经康复和生活质量。
创伤性脑损伤(TBI)被定义为“由外力引起的脑功能改变或其他脑病理证据”。据估计，全球每年约有7000万人遭受TBI，这可能会给患者、他们的家庭和整个社会带来重大的身体、心理和经济后果。据估计，2016年，TBI导致810万的残疾年，这与医疗保健系统和国家经济的巨大财政负担有关，因为高昂的医疗成本和就业生产率的损失相结合。高收入国家的TBI流行病学正在随着人口老龄化而变化。跌倒现在是TBI的主要原因，在过去的40年里，受影响的患者的中位年龄翻了一番。因此，更多的TBI患者患有与全因死亡率增加相关的共病。这些不断变化的患者特征给临床医生带来了挑战。调查不同疗法和干预措施的研究往往排除了有既往疾病的老年患者，这使得推断结果变得困难。几个组织已经制定了TBI管理指南。表1总结了最常用的治疗方法的关键因素。然而，遵循指南通常不是最理想的，尤其是对于患有TBI的老年患者。造成这种情况的原因是多方面的，其中一个障碍是支持某些建议的证据质量低。然而，基于方案的TBI治疗策略的某些方面，如颅内压(ICP)监测，已被证明可以降低死亡率。这综述的目的是为临床医生提供与TBI治疗直接相关的最新研究总结，以促进最佳临床实践和促进个性化患者治疗策略的实施。审查后的主要发现总结在图1中。图1. 基于最新证据的创伤性颅脑损伤（TBI）管理建议汇总检索Medline、PubMed、Embase和Google Scholar，寻找有关成人(>16岁)TBI管理的可用证据。所使用的搜索策略的示例可从在线支持信息表S1获得。检索包括临床试验、meta分析、随机对照试验和系统评价。检索时间限于2018年1月1日至2021年8月1日期间发表的英文文献。在这篇叙述性综述中讨论的主要研究是那些作者认为将对当前的临床实践和未来的指导方针产生影响的研究。在可能的情况下，纳入的研究已经被组织成临床相关的主题。CRASH-3试验的第三次临床随机试验的发表，引起了人们对使用氨甲环酸(TXA)治疗TBI的兴趣。关于TXA的最新研究总结如表2所示。CRASH-3试验将TBI(格拉斯哥昏迷分级≤12或CT扫描显示有任何颅内出血)的患者随机分配给推注+输注TXA或安慰剂，且无重大的颅外出血。最初，治疗必须在受伤后8小时内开始，但后来考虑到早期CRASH-2研究的数据，这一时间被修订为3小时。在9127名有预后数据的患者中，28天内因颅脑损伤而住院的死亡率没有显著差异(TXA组为18.5%，安慰剂组为19.8%)(RR为0.94(95%CI为0.86-1.02))。排除基线时双眼瞳孔散大固定和/或GCS=3的患者，结果相似(RR为0.89(95%CI为0.80~1.00))。进一步的亚组分析表明，轻中度TBI患者(入院GCS9-15)使用TXA可能有更大的死亡率益处(RR 0.78(95%CI(0.64-0.95))；然而，试验并不支持这一结果。此外，治疗组之间的神经学结果没有差异。表2. 关于TBI患者使用氨甲环酸的近期随机对照试验总结
对CRASH-3研究数据的后续分组分析已经发表了几篇文章。对最初研究的一个批评是没有提供CT显示的脑损伤类型的细节。一项对1767名患者的分析显示，61%的患者患有不止一种类型的出血，最常见的是硬膜下和脑实质内出血。然而，这项研究并不能证实TXA治疗可以减少颅内出血。因此，TXA的有益作用的作用机制仍然不确定，有抗纤溶和抗炎机制两种假说。接受TXA治疗的中/重度TBI患者通过D-二聚体和纤溶酶-抗纤溶酶水平的降低来评估纤溶程度较低；值得注意的是，血栓弹性图(TEG)分析没有显示出抗纤溶作用，这可能反映了该工具对纤溶评估的不敏感性。与CRASH-3研究相关的另一个问题是，什么是“头部损伤相关死亡”的定义。这一点在进一步的数据分析中得到了解决，该数据集中于TXA治疗对基线GCS≥4和瞳孔反应性患者因任何原因导致的早期死亡(24小时内和28天内)的影响。结果表明，伤后3h内应用TXA可降低24小时全因死亡率(RR 0.74(95%CI 0.58-0.94))，但对28天全因死亡率无影响(RR 0.93(95%CI 0.83-1.03))。这些发现不受国家收入的影响，两组血管闭塞事件相似。TXA在TBI治疗中的作用仍然存在不确定性，最近的meta分析显示，TXA对死亡率或神经恢复没有影响。然而，这些分析中超过85%的参与者来自CRASH-3研究。鉴于CRASH-3同等规模的随机对照试验(RCT)不太可能很快重复，似乎这项研究的结果将影响临床实践。由于TXA是一种副作用最小的低成本药物，许多中心将继续将其作为所有孤立性TBI患者的早期治疗，尽管有明确的证据表明，这不会改善神经预后。一段时间以来，对于TBI患者的最佳输血触发因素一直存在争议，指南一般建议目标血红蛋白为70-90g/L。一项系统综述确定了四项研究，这些研究比较了中到重度TBI患者的输血触发因素<70 g/L或<90 g/L。这表明，当输血触发因子<70 g/L(OR 0.64(95%CI 0.42-0.97)；p=0.03)时，不良神经结局的风险降低(定义为GCS评分4-5)，两个目标之间的死亡率没有差异。然而，纳入的研究被认为存在中度到高度的风险偏倚，质量也是中等到低的。随着新鲜红细胞的使用，输注红细胞的年龄似乎不是一个重要的因素，使用新鲜红细胞(年龄≤7天)并不能改善神经功能预后。为了确定最佳输血指征，需要进行前瞻性随机对照试验，理想情况下应包括输血对脑组织氧合等直接脑部指标的影响。促红细胞生成素假想的神经保护和神经再生作用使其作为一种治疗TBI的方法被研究。Meta分析显示死亡率略有改善，但对神经学结果没有影响。鉴于这种疗法的高成本，在引入临床实践之前，需要进一步的工作来阐明其确切的作用和适应症。随着普通人群年龄的增加，更多的TBI患者在受伤时正在接受抗血小板治疗，如阿司匹林和氯吡格雷。不出所料，接受抗血小板治疗的患者在轻微TBI后颅内出血的风险更高(RR1.51(95%CI1.21-1.88)；p=0.002)，死亡率也更高；针对这一患者群体的最佳管理策略尚不清楚。一项meta分析研究了使用血小板输注逆转TBI患者抗血小板药物的效果，结果显示，虽然血肿扩大减少，但死亡率或神经预后没有改善。在这一领域还需要进一步的工作，血小板功能分析的使用在帮助准确确定应该如何以及何时输注血小板方面显示出希望。像抗血小板药物一样，许多TBI患者现在都在服用抗凝剂，越来越多的患者使用直接口服抗凝剂(DOAC)，而不是使用维生素K拮抗剂，如华法林。一项系统评价显示，损伤前抗凝与死亡风险增加有关(OR2.39(95%CI1.63-3.5)；p<0.00001)；然而，只有一小部分患者服用DOAC(5%)，其余患者服用维生素K拮抗剂。一项针对服用DOAC的轻型颅脑损伤患者的小型队列研究显示，与未接受抗凝治疗的患者相比，不良结果的发生率增加，定义为神经外科手术、颅内出血或死亡(3.4%(95%可信区间1.4-8.0%))。然而，一项对创伤性脑出血患者的meta分析报告称，与维生素K拮抗剂相比，使用DOAC与住院死亡率增加无关。TBI患者也可能因最初的创伤直接导致凝血障碍。Gruen等人在一项研究失血性休克处理的随机对照试验的事后分析中，调查了患有TBI(头部简易损伤评分>2)的患者的院前血浆输注的情况。总共包括166名患者(74名接受血浆治疗，92名接受标准治疗)，其中86名患者患有硬膜下血肿/出血，11名患者患有硬膜外血肿/出血。与标准治疗相比，接受血浆治疗的TBI患者输注更少的晶体红细胞和压缩红细胞，30天校正死亡率更低(风险比0.55(95%CI 0.33-0.94)；p=0.03)。由于这是一项二次分析，这些结果应该被视为假说的产生，但似乎支持创伤后凝血障碍的早期治疗可能对临床有益的观点；检验纤维蛋白原使用的类似研究正在进行中。Baksaas-Aasen等人研究了粘弹性测试作为严重创伤出血方案的一部分，与标准经验方案进行了比较。在24小时死亡率的主要结局指标上，两组之间没有差异。然而，在对74例TBI患者进行的预先指定的亚组分析中，使用粘弹性测试可以改善24小时生存率(OR2.12(95%可信区间0.84-5.34)。然而，这些数据应该再次被视为假设生成，还需要进一步的研究。一项大型多中心RCT研究了早期预防性低温(33-35°C)持续至少72小时的效果。与Andrews等人早先的研究相反。这项干预是在ICP没有升高的情况下开始的。两组神经预后良好的发生率相似(未调整的低温RR为0.99(95%CI为0.82~1.19))。入院时的意外体温过低在创伤患者中很常见，也应该积极处理，因为这与TBI后死亡风险的增加有关(OR 2.38(95%CI 1.53-3.69))。这些研究进一步证明，常温是治疗多种类型脑损伤的关键，入院时应积极处理体温过低和发热。不同的研究对颅脑损伤后的常温有不同的定义，但在临床实践中，典型的目标是36.5-37.5°C。在文献回顾过程中确定了一项多中心RCT，调查地塞米松在慢性硬膜下血肿患者中的使用情况。在慢性硬膜下血肿患者中，地塞米松(初始剂量为16毫克/天)与安慰剂进行了为期2周的逐渐减少疗程的对比，其中94%的患者接受了手术清除。地塞米松的使用与6个月后不良结果的风险增加(改良的Rankin分级4-6)和更高的不良事件发生率相关。因此，长期类固醇治疗不应作为慢性硬膜下血肿临床治疗的一部分。颅脑损伤后癫痫发作很常见，这可能会加重继发性脑损伤。通常在损伤后的前7天使用抗癫痫药物，以减少创伤后癫痫发作的发生率和严重程度。苯妥英多年来一直是首选药物，但有几种副作用，包括低血压、心律失常和肝酶升高。左乙拉西坦是一种新型抗癫痫药物，因其不良反应发生率低而越来越受欢迎。纳入10项研究的meta分析表明，左乙拉西坦与苯妥英钠在TBI患者(n=2057)中的应用效果相似(OR(95%CI)1.02(0.72-1.45)；p=0.89)，但不良反应较少。然而，左乙拉西坦的最佳剂量仍然不清楚，在这方面还需要进一步的前瞻性随机对照试验。神经科学界正在就渗透疗法在TBI治疗中的作用进行辩论。对于任何单独被研究的药物(高渗盐水和甘露醇都进行了广泛的研究)，没有明确的结果益处，但这仍然是一个研究活动的领域，有7项meta分析在过去的3年内被发表。最新的meta分析涉及12项RCT，包括464名患者，结果显示高渗盐水和甘露醇在死亡率(RR 0.69(95%CI 0.45-1.04)；p=0.08)或神经学结果(RR 1.28(95%CI 0.86-1.90)；p=0.23)方面没有显著差异，尽管这两种药物都能降低颅内压并改善脑灌注压。这些发现被随后对中到重度TBI患者进行的多中心RCT所证实，用20%高渗盐水输注的持续渗透疗法确实改善了在6个月时的神经预后。考虑到这些发现，渗透疗法只应被视为颅脑损伤后颅内高压患者的暂时性措施，而不是确定的治疗方法。几个RCTs研究了TBI管理中的新干预措施(表3)。然而，没有一个显示出令人信服的临床益处的证据，而且在所有的试验中都有一些方法学上的弱点。在不久的将来，除了研究之外，似乎受试药物都不太可能用于临床实践。表3. 近期RCT总结，调查了TBI管理的新型治疗干预措施
TBI患者监测的主要支柱仍然是颅内压（ICP）测量，脑创伤基金会建议将其维持≤22mmHg。然而，一项使用欧洲TBI(CENTER-TBI)ICU队列神经创伤有效性研究数据的研究能够通过分析脉搏反应性指数来确定大脑反应性何时受损，从而创建患者特定的ICP阈值。196例患者中128例可确定个体化ICP阈值，平均(SD)阈值为23.0(11.8)mmHg。与22mmHg的阈值相比，超过个体化ICP阈值的时间是一个更好的死亡率预测因子(曲线下面积分别为0.678和0.492；p=0.035)，对神经学结果的预测也同样准确(曲线下面积分别为0.610和0.456；p=0.06)。虽然这些发现目前还不能外推到临床治疗中，但为TBI患者个体化生理目标的能力是一个潜在的令人兴奋的发展。在无法进行ICP测量的情况下，Alali等人提出了一种临床决策规则，基于德尔菲过程和拉丁美洲试验的数据预测颅内高压的可能性。这表明，一个主要标准(脑室受压，中线移位>5 mm或非排空性肿块病变>25cm3)或≥2个次要标准(GCS运动评分≤4；瞳孔不对称；瞳孔反应性异常；基底池存在中线移位≤5 mm和/或高密度或混合密度病变≤25cm3)预测颅内压>22 mmHg的可能性的敏感性为94%(95%可信区间85~98%)，特异性为42%(95%可信区间32~54%)，预测ICP>22 mmHg的可能性为94%(95%可信区间85~98%)，特异度为42%(95%可信区间32~54%)。虽然主要针对医疗资源有限的环境，但该工具在帮助确定高收入国家内哪些患者需要紧急ICP监测可能有价值。视神经鞘测量作为一种无创性评估颅内高压的方法已经引起了人们的兴趣。这项技术在最近的系统综述中显示出希望，在检测升高的ICP时，97%(95%可信区间92-99%)的灵敏度和86%(95%可信区间74-93%)的特异性与直接ICP监测结果相似(灵敏度93%(95%可信区间88-96%)、特异性85%(95%可信区间72-93%))。患有急性脑损伤的患者通常需要在ICU进行较长时间的通气支持。其原因是多方面的，包括：在疾病的早期阶段很难确定康复的预后；延髓功能受损的发生率增加；以及由于严重咳嗽和神经损害导致难以进行物理治疗而导致的肺部感染的发生率更高。meta分析显示，TBI患者呼吸机获得性肺炎的合并发生率为36%(95%可信区间为31-41%)，这与机械通气持续时间和重症监护住院时间的增加有关。因此，TBI患者常规进行气管切开术，最近的一项研究显示切开频率约为32%。这项研究还显示，不同机构间气管切开的时机差异很大。进行气管切开术的最佳时间一直是争论的话题。一项系统综述无法确定任何有效的模型来预测哪些创伤性损伤患者将从气管切开术中获益最多。然而，一项进一步的系统回顾确实确定了7项研究，这些研究比较了早期和晚期气管切开术(平均(SD)5.6(0.34)天和11.8(0.81)天)TBI患者的结果。两组患者均为平均入院GCS<5分的重型颅脑损伤患者。早期气管切开与呼吸机获得性肺炎的发生率、机械通气持续时间、重症监护住院时间和总住院时间减少相关。两组的死亡率相似。这些数据表明，早期气管切开术似乎提供了有意义的临床益处。这得到了WABL等人的一项研究的支持。世卫组织显示，在严重脑损伤后接受气管切开术的一小部分患者(n=27)中，在1年的随访中，只有一名患者没有拔管，超过50%的患者能够独立行走和进行基本的生活活动。低通气和过度通气对颅脑损伤患者颅内顺应性降低的潜在有害影响是众所周知的。TBI治疗方案(表1)强调了保持正常碳酸血症的重要性，尽管这些方案主要涉及住院治疗。一项系统的综述研究了TBI患者伤后初期和复苏阶段的通气策略之间的关系。正常碳酸血症(其定义在六项研究中有所不同)与较低的死亡率有关，尽管没有评估神经结果，而且一些研究测量了可能不反映PaCO2的呼气末二氧化碳。然而，这表明院前急救服务可以采取先进的气道干预措施(如气管插管)，这可能会改善TBI患者的预后，这与英国创伤登记回顾性分析的结果是一致的。虽然缺氧一直与TBI的不良预后相关，但高氧的影响尚不确定。对危重患者的系统回顾显示，高氧血症(可变定义为PaO2>13.3到>64.9kPa)与死亡率的增加无关(OR1.23(95%可信区间0.91-1.67))。与先前的研究相比，中风和颅内出血患者的研究结果相似(OR1.02(95%CI为0.79-1.36))。然而，与先前的研究一致，心脏骤停后的高氧血症与更高的死亡率相关(OR1.30(95%可信区间1.08-1.57))。鉴于TBI后缺氧对受损脑组织的危害已被证实，我们似乎有理由容忍一定程度的高氧，以便为意外事件提供充足的氧气储备。然而，这需要进一步的研究，特别是关于高氧对神经结局的影响。TBI后发生的低血压可能导致继发性脑损伤，并与较差的神经预后相关。静脉输液通常用于维持血管内容量和脑灌注。传统上，TBI患者的首选液体是0.9%的生理盐水，因为相对于正常血浆，这是相对等渗的。然而，人们越来越认识到过量使用0.9%生理盐水的有害影响，因为这可能导致高氯血症性酸血症。因此，有研究调查平衡溶液的使用，如Hartmann's溶液和血浆-Lyte(英国诺福克Baxter Healthcare Ltd)。一项系统综述和网络meta分析对不同类型的复苏液体进行了调查，确定了四项专注于TBI患者的研究。结果表明0.9%的生理盐水和低分子量羟乙基淀粉比平衡晶体溶液的死亡率更低。然而，应该注意的是，神经结果没有被评估。同样，一项对院前输液的系统回顾显示，与等渗/低渗晶体溶液相比，使用高渗盐水复苏的死亡率或神经预后没有改善。因此，目前不推荐使用一种晶体溶液。需要进一步的研究确定最佳的静脉输液类型，而且还需要确定如何准确评估输液量和输液时间。除了静脉输液，血管加压治疗也经常启动，去甲肾上腺素在欧洲和美国最常用。然而，有人担心，由于过度的血管收缩，去甲肾上腺素可能会导致其他器官的低灌注和缺氧。一项系统综述调查了在TBI患者中使用去甲肾上腺素是否能改善神经预后。这一研究领域的文献匮乏表现在只有两篇文章被确认，这两篇文章都是在10多年前完成的。两项研究都不能显示使用去甲肾上腺素有任何结果益处，但这些数据不太可能适用于当代临床实践。这说明了未来基于TBI的研究面临的挑战之一，需要将长期的神经状况作为主要的结局指标。将颈椎固定作为创伤后的常规治疗的益处和有效性仍然是一个有争议的问题。Meta分析检测了颈圈应用对ICP的影响。只有5项包括86名患者的研究被分析，但这些研究表明，尽管颈圈的使用时间很短(3-20分钟)，但颈圈的应用使ICP增加了约4.4 mmHg。所有入选患者均患有颅脑损伤，颈圈应用前的平均颅内压为13-21 mmHg。鉴于缺乏高质量的研究显示颈椎固定术的结果益处，这项工作建议应该重新考虑在TBI患者中常规使用颈圈。在过去的十年里，已经从对多发伤患者的完全最终治疗转向了损害控制手术。颅脑损伤患者经常合并骨折，手术治疗的最佳时机存在争议；早期手术可能会增加骨折愈合和改善功能的机会，但也存在潜在的手术并发症(例如术中出血和/或低血压，全身性炎症反应)，可能会导致或加剧继发性脑损伤。回顾了14项涉及TBI患者的回顾性队列研究(大多数患者有中度或重度脑损伤)，结果显示，损伤后24小时内的四肢骨折固定不会影响早期死亡或神经并发症的风险，但损伤后14天以上的固定会增加畸形和不愈合的发生率。因此，最佳时机尚不清楚，应根据具体情况确定；然而，需要手术修复的骨折最好在受伤后14天内处理。许多研究试图找出治疗TBI的“灵丹妙药”，但收效甚微。事实上，在过去的20年里，阴性试验多于阳性试验，大多数试验无法证明死亡率或神经学结果的改善。这并不令人惊讶，因为TBI不是一个单一的疾病实体，而是一个不同疾病类型的集合，这些疾病类型往往具有不同的原因和严重程度。例如，介入手术研究中的术语“TBI”可包括以下一种或多种：硬膜下血肿；硬膜外血肿；脑挫伤；外伤性蛛网膜下腔出血；弥漫性轴索损伤和实质内出血。未来的研究可能需要将重点放在离散类型的脑损伤上，才能显示出任何益处。此外，未来的研究应该确保招募的患者反映21世纪TBI人群的基线特征，包括老年患者和/或合并疾病的患者。结果衡量标准必须以患者为中心；例如，对患者及其家人来说，死亡率往往远不如长期的神经结果和功能能力重要。
尽管在创伤的院前、围手术期和重症监护管理方面取得了重大进展，但TBI仍然与高死亡率和严重的长期神经损伤有关。目前，很少有明确的治疗干预措施能有效改善死亡率，更重要的是改善神经预后。早期使用TXA似乎提供了临床上重要的早期死亡率益处，早期气管切开术似乎是有价值的。根据针对急性呼吸窘迫综合征等情况在ICU上实施的管理策略，可能会从多方面的干预中发现最大的好处，并由治疗集束化策略组成。未来的研究是需要的，应该把重点放在以患者为中心的结果衡量标准上，如神经康复和患者及其家人的生活质量。
来源：Anaesthesia2022,77(Suppl.1),102–112
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