孕期及产褥早期妇女血浆D-二聚体水平的变化

文章点评：

这是浙江大学附属妇产科医院一篇大规模测定人群数据并据此设定参考值范围的科研型文章，有很好的参考价值。

血浆D-二聚体水平是反映人体内凝血和纤溶状态的重要指标，其又与静脉血栓栓塞性疾病（venousthromboembolicdisease,VTE）相关。孕期妇女血浆D-二聚体水平较非孕妇女升高，且个体差异大，但近年来涉及此类问题的研究甚少。本研究通过收集浙江大学医学院附属妇产科医院8年的临床资料，旨在通过大样本研究观察单胎足月分娩的健康孕妇其孕期及产褥早期（产后3d内）血浆D-二聚体水平的变化趋势。

资料与方法

一、 资料来源

1.观察对象：（1）研究地点：浙江大学医学院附属妇产科医院2007年1月至2014年12月总分娩量为104422例。（2）本研究纳入标准：单胎足月、活产，无孕期合并症及并发症，年龄16～44岁。排除标准：非足月，孕期接受阿司匹林或肝素治疗，合并子痫前期或其他子宫-胎盘功能不良情况（如胎盘早剥、胎儿生长受限），胎儿畸形，孕前即存在高血压、糖尿病、肾炎、系统性红斑狼疮等慢性疾病者。符合本研究纳入标准的孕妇共8367例，年龄为（28.9±4.5）岁，孕前体质指数为(23.2±2.5)kg/m2，分娩孕周为(39.2±1.2)周；其新生儿出生体质量为（3310±358）g。其中阴道分娩者4281例，剖宫产者4086例。

2.分组：根据检测D-二聚体时间点不同划分为5组，（1）早孕组：≤12周；（2）中孕组：>12～28周；（3）晚孕组：>28周；（4）产后1组：产后48h内；（5）产后2组：产后48～72h。

收集孕妇在各个时间点检测的血浆D-二聚体水平，每例孕妇至少有2个及以上时间点的血浆D-二聚体水平。其中完成5个时间点的血浆D-二聚体水平检测者69例，完成4个时间点的血浆D-二聚体水平检测者522例，完成3个时间点的血浆D-二聚体水平检测者3080例，仅完成2个时间点的血浆D-二聚体水平检测者4696例。8367例孕妇在孕期及产褥早期共完成血浆D-二聚体水平检测21065例次。其中，早孕组完成8334例次，中孕组完成81例次，晚孕组完成723例次，产后1组完成8120例次，产后2组完成3807例次。

二、方法

1.标本采集：抽取孕妇静脉血置于含3.2%枸橼酸钠的真空抗凝管，按9∶1的比例抗凝处理，室温下以2700g离心10min取血浆待测。

2.血浆D-二聚体水平的检测：使用法国STAGO公司生产的STA-R型全自动立式血凝分析仪，用免疫比浊法对离心后血浆标本进行检测。正常人群血浆D-二聚体水平为≤0.5mg/L。

3.观察指标：比较各组孕妇的血浆D-二聚体水平的变化趋势。比较不同分娩方式的孕妇产褥早期血浆D-二聚体水平，探讨不同分娩方式对孕妇产褥早期血浆D-二聚体水平的影响。根据血栓栓塞性疾病孕妇血浆D-二聚体水平，探讨血浆D-二聚体水平与血栓栓塞性疾病的相关性。因中孕期数据较少，为避免统计学偏差，进行组间比较时未列入统计并分析。

三、统计学方法

采用SPSS20.0软件对数据进行统计学分析。计量资料以xˉ±s表示，正态分布数据应用t检验，偏态分布配对资料采用配对比较的秩和检验（Wilcoxonsignedrankstest）、偏态分布资料多组之间比较采用多个独立样本比较的秩和检验。计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检查。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、 各组孕妇血浆D-二聚体水平的比较及其变化趋势

以正常人群血浆D-二聚体水平≤0.5mg/L作为对照，各组血浆D-二聚体水平正常孕妇所占比例，早孕组为4.99%（416/8334）、中孕组为3.70%（3/81）、晚孕组为2.49%（18/723）、产后1组为0.01%（1/8120）、产后2组为10.82%（412/3807）；且各组孕妇的中位血浆D-二聚体水平均明显高于0.5mg/L（P<0.01）。孕期血浆D-二聚体水平的95%CI，早孕组为0.58～8.28mg/L、中孕组为0.23～3.38mg/L、晚孕组为0.47～11.52mg/L、产后1组为1.05～10.58mg/L、产后2组为0.90～5.90mg/L。见表1。

早孕组与晚孕组孕妇血浆D-二聚体水平的中位数比较，差异无统计学意义（Z=-0.23，P=0.820）。但产后1组血浆D-二聚体水平较早孕组、晚孕组均明显升高（分别为Z=-17.11，P<0.01；Z=-12.30，P<0.01）；产后2组妇女血浆D-二聚体水平较早孕组、晚孕组及产后1组均明显降低（Z=-39.30，P<0.01；Z=-3.42，P=0.00；Z=-39.88，P<0.01）。正常孕妇孕期血浆D-二聚体水平较非孕期升高，但相对平稳，血浆D-二聚体水平在分娩后48h内水平达峰值，而后下降。

二、 产后1组和2组以不同方式分娩的孕妇血浆D-二聚体水平的比较

产后1组的阴道分娩者血浆D-二聚体水平明显高于晚孕组（Z=-6.94，P<0.01），也明显高于产后2组（Z=-26.79，P<0.01）。产后1组的剖宫产分娩者血浆D-二聚体水平明显高于晚孕组（Z=-9.35，P<0.01），也明显高于产后2组（Z=-29.51，P<0.01）。产后1组及产后2组的剖宫产分娩者D-二聚体水平均比同期阴道分娩者的更高（P<0.01）。阴道分娩者产后48h内D-二聚体水平为1.04～9.59mg/L、产后48～72h为0.87～5.22mg/L；剖宫产者产后48h内为1.07～11.58mg/L、产后48～72h为1.00～6.23mg/L。见表2。

三、 发生VTE孕妇的情况

8367例孕妇中共有6例产后确诊为VTE，其中肺栓塞1例、肠系膜静脉栓塞1例、下肢静脉血栓栓塞4例，VTE的发生率为0.07%（6/8367），均为剖宫产分娩孕妇。6例VTE孕妇住院期间均出现了不同程度的咳嗽、呼吸困难、腹痛、下肢肿胀感、下肢疼痛等非特异性临床表现。其中，肺栓塞、肠系膜静脉栓塞及2例下肢静脉血栓栓塞的孕妇，均为剖宫产术后48h内开始出现上述临床表现，经过辅助检查确诊；而另2例下肢静脉血栓栓塞孕妇术前1周内已有下肢肿胀感，因术后症状加重行辅助检查确诊。6例VTE孕妇中3例出现下肢静脉栓塞，在孕晚期检测血浆D-二聚体水平，分别为7.47、3.59和6.47mg/L，均明显增高（均>0.5mg/L）；另外3例孕妇孕晚期未检测血浆D-二聚体水平。6例VTE孕妇产后48h内的血浆D-二聚体水平为6.89～19.89mg/L，平均为13.66mg/L（均>0.5mg/L）；其中1例肺栓塞孕妇术后48h内血浆D-二聚体水平为19.89mg/L，1例肠系膜静脉栓塞孕妇为19.65mg/L，4例下肢静脉栓塞孕妇分别为17.11、9.77、8.65和6.89mg/L。

表18367例孕妇在孕期不同时间点的血浆D-二聚体水平的比较

注：a产后48h内；b产后48～72h；c为≤0.5mg/L；d与正常人群水平（≤0.5mg/L）比较

表2两组产妇中不同方式分娩后其血浆D-二聚体水平的比较（mg/L）

注：a产后48h内；b产后48～72h

讨论

一、血浆D-二聚体水平在孕期和产褥早期的变化趋势及其产科应用价值

血浆D-二聚体是交联的纤维蛋白在纤溶酶作用下产生的特异性降解产物，可灵敏地反映体内的凝血和纤溶状态。血浆D-二聚体检测在临床使用非常广泛，但该指标在孕期和产褥早期的基本情况和变化趋势，及分娩方式对其的影响鲜有报道。

正常妊娠时母体处于生理性高凝状态，使孕期VTE的发生率较孕前增加4～5倍。我国的1项流行病学调查显示，孕妇产褥早期深静脉血栓形成的发生率为0.052%，肺栓塞的发病率为0.003%，产褥早期深静脉血栓死亡率为0.002%。VTE的诊断依赖于血管造影和血管超声等影像学诊断方法，但这些方法存在价格贵且造影检查对胎儿有风险、影像学假阴性造成的延误诊断等问题,因此，临床需考虑应用其他更为易行、价廉的方法。目前，普遍认为血浆D-二聚体水平检测可作为筛查孕期和产后血栓栓塞性疾病的敏感指标，但由于缺乏孕期与产褥早期血浆D-二聚体水平检测的大样本调查数据，较多医疗机构仍沿用正常人群的检测标准，导致过度医疗。国外近期有一些相关的文献报道值得重视，Murphy等的研究发现，血浆D-二聚体水平在正常人群水平（<0.5mg/L，免疫比浊法）的孕妇，孕周<12周时占81%，孕19～21周时占32%，孕28～36周时占6%，而孕38～40周时为0，即血浆D-二聚体水平随着孕周的增加而升高。Wang等认为，妊娠早、中、晚期血浆D-二聚体水平>0.5mg/L的孕妇分别占14.78%、70.82%和95.94%，血浆D-二聚体水平与孕周呈明显正相关（r=0.70，P<0.01），在孕早、中期平稳而缓慢升高，到了晚孕期上升趋势明显，产后24h达高峰，随后平稳下降并于产后42d降至非孕期水平。也有学者认为，血浆D-二聚体水平在中孕期即开始明显升高。Epiney等对121例正常足月分娩的孕妇进行随访，发现孕妇无论阴道分娩还是剖宫产分娩，产后2h内血浆D-二聚体水平均明显升高，而后开始下降，产后第0、1、3天血浆D-二聚体水平之间比较依次降低50%，产后30～45d血浆D-二聚体水平降至正常人群水平内。纵观上述研究，可以认为目前沿用的所谓“正常人群水平”有待商榷。本研究发现：（1）健康单胎孕妇在孕期血浆D-二聚体水平高于正常人群水平，但早孕期与晚孕期血浆D-二聚体水平比较，差异无统计学意义；（2）产后48h内血浆D-二聚体水平较早孕期及晚孕期均明显升高；（3）产后48～72h血浆D-二聚体水平较早孕期、晚孕期及产后48h内明显降低。提示，妊娠各期及产褥早期血浆D-二聚体水平均明显高于正常人群；产褥早期血浆D-二聚体水平较孕晚期显著升高，并随产后时间呈下降趋势。按照目前使用的血浆D-二聚体水平标准（即正常人群血浆D-二聚体水平≤0.5mg/L），则早孕组孕妇在正常人群水平内仅占4.99%，中孕组为3.70%，晚孕组为2.49%，产后1组为0.01%，产后2组为10.82%；因此，孕妇孕期和产褥早期套用正常人群血浆D-二聚体水平正常值范围显然不妥。因此认为，目前推荐用于筛查正常人群静脉血栓形成的血浆D-二聚体水平参考值范围并不适用于妊娠人群，临床上迫切需要通过研究健康单胎孕期血浆D-二聚体水平的变化范围，设定各孕期相应的血浆D-二聚水平的正常参考值范围。

由于本研究为回顾性研究，收集到中孕期血浆D-二聚体水平数据仅81例次，占总样本数0.38%（81/21065），样本量少考虑与中孕期对孕期血栓栓塞性疾病重视程度不够有关。为避免统计偏差，中孕组血浆D-二聚体水平未与其他组间进行比较，且各组孕妇不是同一人群故未能对孕期血浆D-二聚体水平进行持续性的动态趋势描述，有待设计更科学的前瞻性研究来证实孕期随孕周的增加血浆D-二聚体水平的变化趋势。

临床工作中发现剖宫产术后孕妇血浆D-二聚体水平更易升高，因此，本研究就分娩方式对血浆D-二聚体水平的影响进行了分析，结果表明，剖宫产分娩后于产后48h内及48~72h时孕妇血浆D-二聚体水平显著高于同期阴道分娩者，这与国内外学者的研究结果基本一致。

二、血浆D-二聚体水平与VTE的关系

不同孕期及产褥早期血浆D-二聚体水平的范围应该是多少？对筛查产科VTE的高危人群和患病人群有没有指导意义？目前已发表的相关文献中样本量最大的是Wang等的研究，共纳入了2465例孕妇，认为孕妇血浆D-二聚体水平的正常推荐范围为：早孕期<0.66mg/L，中孕期<2.29mg/L，晚孕期<3.12mg/L，而对于产后正常血浆D-二聚体水平的范围并未进一步研究。该研究因采用的是横断面研究，并未对每例孕妇妊娠结局进行随访，之后是否发生VTE或孕期并发症也未可知。本研究中，不同孕期及产褥早期血浆D-二聚体水平的95%CI如下：早孕期为0.58～8.28mg/L、晚孕期为0.47～11.52mg/L；阴道分娩后48h内及48～72h分别为1.04～9.59、0.87～5.22mg/L；剖宫产后48h内及48～72h分别为1.07～11.58mg/L、1.00～6.23mg/L。既往有学者研究发现，产后30～45d血浆D-二聚体水平基本下降至正常人群水平，故本研究未对产褥晚期进行回顾性研究。尽管由于研究方法、样本量及分组方法的局限性，本研究中健康孕妇产褥早期血浆D-二聚体水平较孕期均明显增高，并随产褥时间的进展呈下降，与国外学者的研究结果是一致的。但与其他研究不同之处为：（1）本研究中发现，孕期各时间点血浆D-二聚体水平的波动范围更广，阈值更高，这可能与人种、检验方法等不同相关。（2）孕早期与孕晚期血浆D-二聚体水平比较，差异无统计学意义，这与既往的研究中的血D-二聚体水平在孕早、中期平稳而缓慢升高，到了孕晚期上升趋势明显的结论相矛盾，有待更精确的队列研究进行证实。

本研究中，有6例孕妇产后确诊为VTE，其在孕晚期及产后48h内的血浆D-二聚体水平均高于推荐的正常人群血浆D-二聚体水平。值得注意的是，其他未发生VTE的孕妇，其孕期及产后72h内的血浆D-二聚体水平大部分也高于正常人群水平，这也符合在妊娠人群中血浆D-二聚体水平对VTE的阳性预测有限的结论。本研究中的6例孕妇尽管都是在产后确诊为VTE的，但其中有2例下肢静脉血栓的孕妇，术前即有临床表现，故不排除其为产前发病的可能；且这2例孕妇术前的血浆D-二聚体水平仍在本研究的晚孕期孕妇95%CI内；4例发生下肢静脉血栓栓塞的孕妇中3例术后血浆D-二聚体水平也处于本研究的剖宫产者产褥早期95%CI内。有研究证实，尽管妊娠人群中血浆D-二聚体水平的阴性预测值对孕期发生VTE的意义更大，但阴性的血浆D-二聚体水平结果也不能完全排除VTE。所以，仅仅根据血浆D-二聚体水平的异常并不能作为诊断孕期及产褥早期血栓栓塞性疾病的唯一标准，还需结合临床表现和其他辅助检查结果。本研究还发现，产后1组孕妇血浆D-二聚体水平≤0.5mg/L者仅占0.01%，产后2组孕妇血浆D-二聚体水平≤0.5mg/L者占10.80%，因此，若按照≤0.5mg/L作为血浆D-二聚体水平产后筛查切割值，那么约90%的孕妇需要进行进一步检查或复查以排除VTE的发生；而VTE发病率仅为0.1%，过多的检查势必增加医疗资源造成巨大浪费。

综上所述，目前推荐用于筛查正常人群静脉血栓形成的血浆D-二聚体水平参考范围并不适用于妊娠人群，对于无高危因素且孕期及产褥早期无临床表现的孕妇，不推荐常规筛查血浆D-二聚体水平以排除VTE。有待设计更科学的前瞻性队列研究进一步证实血浆D-二聚体水平异常是否能够做为孕期及产褥期VTE发病的高危因素，以便更好地指导临床。

来源：中华妇产科杂志2016,51（9）：666-671