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读书随笔:探寻魔弹(中)

埃尔利希从分子化学,后来又是从生物化学角度考虑问题,天然就具备这样一种优势——他看到所谓的病人、动物,其实不过是这些分子结构的载体,致病、治病的实质,其实不就是分子结构被改来改吗。

所以,只要能有手段直接观察到分子结构,直接改变分子结构,就可以,用什么动物,做什么方式的试验,其实都只是手段,很大程度上都是不必要的手段

比如在后来,他就总觉得,为什么要培养动物血清?起作用的不就是特定的分子结构吗,只要能弄到同样物质的分子不就可以了——像班廷一开始想到就只能用胰腺泡出来的液体治疗,他做不到像埃尔利希那样的头脑从思考机理出发

当然,这其中也有思维方式不同导致的这种差异性,谁让埃尔利希就出生在大陆理性著称的德国,而班廷出生在经验主义的英联邦加拿大呢。

牛吧。

埃尔利希开始的他试验时,也正由于他是从分子化学角度出发,一天到晚就是做不同含量水平的试剂,所以他的起步设定就很重要——不像科赫、班廷这些人首先要精确化手术操作——他首先考虑的,就是要量化一切。

比如,什么就是出现中毒反应?什么是抵抗力,如何衡量抵抗力大小?

一开始他使用皮下注射,有时会会造成老鼠的皮下溃烂,不太好。于是他发明了毒饼干,用饼干喂食来投毒。这种方法还可以很好地控制中毒的量——这个方法一直被用到今天,被称为埃尔利希饼干法

他不断调整饼干量,找到了一条基准量化标准线——平均0.034克蓖麻毒蛋白可以在4天内毒死一只重20克的老鼠。这就是没有任何抗毒性的标准。

接着他减少毒素,来观察老鼠什么时候形成抵抗力。经过反复细致的比对和数据记录,他发现一个规律——老鼠对毒素的抵抗力往往是从第六天开始突然增长,到最后可以扛住四百倍的毒素量。

埃尔利希的超人洞察力和联想出现了——他居然联想到,他为数不多的临床经验中,凡是发热疾病,如肺炎、麻疹病人,也差不多都是在第六天,第七天开始退烧,这是否意味着,免疫系统的抵抗力,确实需要一段滞后期才能形成呢

这是个非常重要的观测证据——许多药物被认为有用,很有可能与药物并无关系,而是人体的免疫系统工作的特点。——肆虐的新冠疫情和无处不在的连花清瘟就说明了这一点。

当然,连花清瘟之所以能无处不在,还有文化自信和特色政治的原因。

接着,埃尔利希继续采用培育抗毒性,然后繁殖老鼠的方式,得到一系列观测结论——只有母体才能实现免疫力的传代,免疫力传代不是靠精子或卵子,靠的是血液和乳汁,而且会趋弱;免疫力会随时间推移退化直至消失;对一种毒性的免疫力只对这种毒性有效,免疫力不是广谱有效的;免疫有主动免疫和被动免疫两类,主动免疫的效力维持得更久。

这一系列结论,几乎就是免疫学的核心理论。这些理论的得出,相比此前任何人都要花费的时间更少、动物和实验耗费更少,之所以能这样有效,都源于埃尔利希那个强悍的起步——只考虑毒素对机体的改变,量化一切,逻辑简单而清晰

所以他才选择了最容易实验操作的动物——老鼠(传宗接代也快),而且设计出了一系列容易量化操作的方法。

头脑的厉害!

就连科赫这样的大神也吃惊不已,之前他只认为埃尔利希不过是染色技术员,可没想到他的头脑之凌厉如斯。

科赫之后连续给埃尔利希提供了两份医院的研究工作,都没有给埃尔利希开过工资,埃尔利希毫不在乎,他只在乎科赫看重自己。

科赫的另一个知名的学生贝林开始独立研制抗白喉血清,主要思路是从拥有白喉抗体的兔子身上提纯出抗毒血清,用于治疗人的白喉。

问题与后世的班廷提出胰腺素一样,总是不稳定。科赫就把埃尔利希介绍给了贝林,让埃尔利希发挥他的化学提纯才干。

埃尔利希到贝林的实验室才弄了一个月,就从两个根本点上解决了贝林的问题。一是他开发出了把抗毒血清提纯为干粉的方法,浓缩再浓缩,使用的时候再用溶液把干粉化开;二是他运用自己构建的免疫学理论,认为兔子的抗毒性有一个曲线,在一个特定时期可以达到最高峰,之后就持续下降,应当提取抗毒性在巅峰期兔子的血清

这一双管齐下,贝林的白喉血清浓度较之前提升了60倍,临床试用立刻取得了极好的效果。

制药公司出现,要求合作开发,贝林为了把所有成果揽为己有,欺骗了埃尔利希离开自己的实验室,说是给他安排去了国家实验室,并且签署协议撇清了埃尔利希与贝林试验的关系。

埃尔利希是只要能有实验室继续自己的实验就很高兴的人,根本就搞不清这些复杂的商业利益,所以直到后来相关的药物开始上市,国家实验室也迟迟没有来任何邀请,他才明白贝林对自己做了什么,不过他也依然不在乎。

也正是这个对埃尔利希下狠手的贝林,因为在白喉治疗上的贡献,1901年获得了诺奖,也是诺奖历史上第一个医学与生理学奖项。怎么说呢

倒是普鲁士教育部长得知了埃尔利希的存在之后,专门申请一笔款项,建立了国立血清研究所,让埃尔利希到这个研究所任职。

现在埃尔利希已经有了足够的研究阅历,可以思考更深入的生物化学问题了——抗毒血清里的东西,是怎样对毒素起作用的?

他发现一个问题,比如说抗蛇毒血清,与蛇毒混合在一起后,注射给动物,动物没有任何反应;但如果加热这种混合液,再注射给动物,抗毒血清就没用了,剩下的蛇毒却还有用,动物就会出现中毒反应。

这说明,抗毒血清并没有改变毒素什么,只不过是用某种方式抑制了毒素发挥作用

埃尔利希开始思考,当然,他不是空想。

埃尔利希虽然不喜欢做临床,只喜欢瓶瓶罐罐,但他有个非常好的习惯——阅读。他每天都要阅读大量期刊杂志和相关领域的资料,也就是要让自己的研究始终走在这个领域的最前沿,了解最新的同行进展。

他看到了费歇尔关于糖和酶的论文,突然间又亮了。

埃米尔·费歇尔,德国科隆人。父亲是一名大商人,坚信只有经商才是正道,所以他先培养费歇尔经商。可是费歇尔不喜欢经商,经过几次失败,父亲失望了,认为费歇尔太傻,不能经商,只能去读书了。

费歇尔也只好去读书,然后在1902年就拿下了诺贝尔奖

神人吧。

费歇尔发现的是,特定的生物酶,要对特定的分子起作用,比如他研究的葡糖苷,发现了糖分子有同分异构体,同样的分子式,但空间排列结构不一样。不同的生物酶只对特定的糖起作用。也就是,外部分子基团要对特定的组织起作用,必须与这个组织发生结构上的锁定效应,正像一把钥匙对一个锁孔一样

埃尔利希基于费歇尔的发现,结合自己此前的系列染色研究,加上他天赋的对分子的图示化构想,他提出了一个模型——人体细胞上有很多锁,也就是分子基团,负责不同的通道和功能,一旦外来的分子基团与锁匹配上,让细胞外部分子基团发生结构变化,就会打开锁,启动相应的功能

应用到毒素上,那就是毒素分子有某些结构,它能迷惑人体细胞上的锁,让它以为是适合自己的钥匙,因此就打开了通道,让人出现中毒反应

而抗毒血清的作用,很有可能是模仿了人体细胞,抢先与毒素分子结合,这样毒素分子就没有机会去撬人体正常细胞的锁,也就不会出现中毒反应了

那抗毒物质从哪来的呢?——人体免疫系统,一旦人的正常细胞遭受攻击,免疫系统就会做出过度补偿反应,生产出超量的“锁”来弥补细胞上“锁”的缺失,这些“锁”到了血液中,就成了抗体

埃尔利希把这种细胞外侧的分子基团,专门用来打开特定通道启动功能的分子结构,称为侧链。这就是他著名的侧链模型。

之所以叫模型,不是真有个积木模型在那,而是一种猜想,是想出来的中毒和抗毒的机理。

接着埃尔利希还在试验中发现,一些毒素如破伤风毒素,当他用二硫化碳去取代掉毒素分子上的氨基之后,破伤风毒素变成无毒的了,而且,最让人惊讶的是,这种无毒的破伤风毒素,注射给动物之后,居然能让动物产生破伤风抗体

这样埃尔利希进一步丰富了他的侧链理论——外来物的分子基团还有不同的侧链,有的是有毒性的,一旦跟细胞外部基团结合就会产生毒害作用,他把这称为毒性侧链;有的是没有毒性的,他把这称之为结合侧链。虽然没有毒性,但是可以激发免疫反应,产生抗体!

那么就可以运用这种改造手法,把毒素改造为失去毒性的类毒素,培育疫苗

1899年,埃尔利希在法兰克福市长盛情邀请下,把血清研究所搬到了法兰克福,这里许诺给他提供更好的条件。血清研究所也因为埃尔利希要转向化学药物研究,改名为实验医疗研究所。

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