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读书随笔:探寻魔弹(下)

后来有一位好心的富婆斯佩耶了解到了埃尔利希的情况,出了巨资投入到研究所,更新设备,让埃尔利希得以雇佣更多的助手。研究所也就改名为斯佩耶研究所。

在新实验室,他继续沿用他的分子构想逻辑,撇开当时医学界盛行的经验思维——总是要依托特定的载体——如脏器、血液、动物来来获取治疗方法或试验方法

一开始他选择的进攻对象是锥虫病。锥虫病是他的偶像科赫没有能搞定的疾病,为了维护偶像,他决定拿这个病试试——用他的侧链理论,那就是要找到一种药物,分子结构上能够把锥虫的毒素给锁定,让毒素无法破坏人体细胞。

他还设定自己要找的这种药物叫“魔弹”,即只跟病原体的侧链结合,不与人体正常细胞侧链结合,这样就只对病原体有毒,而对人体无毒。

怎么找?他又回到了自己的老本行——染料。

不要觉得奇怪,那个年代最大的化学制品行业就是染料——前面已经说过,商业利益的驱动使得德国化学家们投入了大量精力用于合成各色各样染料。这些染料无意间给医学提供了一个巨大的化学药物资源库。

埃尔利希不就是在给细胞染色过程中,发现了亚甲蓝可以杀死疟原虫的嘛。

他现在的思路也是一样,找到一种可以杀死锥虫的染料(让锥虫中毒),然后用化学方法改变其分子结构,使得它得以适用于人体,对人无毒

这个时候,一个消息稍微打断了埃尔利希的研究——德国医生霍夫曼发现了梅毒的致病原——梅毒螺旋杆菌!

这在当时是轰动性的发现——梅毒是即便科赫也没有能攻克的顽疾,也是伴随了人类多少年的疾病。

题外话,一个梅毒简史——梅毒大流行是15世纪开始发端于欧洲的,1495年法国国王查理五世发兵攻打那不勒斯,从那不勒斯回来后,就开始流行梅毒。当时法国人把这称为意大利病,然后传到德国,德国人说这是法国病,再从德国传入西亚。——一条从各地名称上就能看出来的好玩的传播路径。

15世纪之前的梅毒哪来的呢?目前的猜测就是1493年哥伦布的航海舰队,从美洲带回来的。梅毒在美洲的历史长达数千年,只不过梅毒在美洲属于一种肢体接触性传染病,到了欧洲之后,变异成了靠性传播的疾病。

一直到19世纪末这个时候,才算是找到了致病原——梅毒螺旋杆菌。

霍夫曼医生听说埃尔利希在研究攻克锥虫病的化学药物,梅毒螺旋杆菌和锥虫比较类似,所以他就找到了埃尔利希来聊。

这时,埃尔利希已经通过助手改造了一种叫苯并红紫的染料,改成了台盼红,对锥虫有毒性,但对人体也有一定毒性。

霍夫曼对埃尔利希建议,既然之前科赫用阿散酸治疗锥虫有效果,只是副作用大——会伤害人的视神经,那么是否可以改造一下阿散酸的分子结构呢?

埃尔利希听了立马就开始行动。

他只稍微试了试,就发现此前人们对阿散酸这个东西的看法是错的,阿散酸的本质不是发明它的人法国医生和化学家贝尚说的苯胺砷酸,而是氨基苯砷酸,这个氨基,就是它在分子结构上可以被改变的地方!分子结构中的氨基一般都比较活跃嘛!

他制定了改变阿散酸的方案,要手下的几个化学家助手们逐一尝试修改。三个助手中有两个当场辞职——为什么呢,因为埃尔利希对阿散酸的看法,颠覆了此前人们对大师贝尚的认知和崇拜,这相当于说贝尚对于自己发明了什么都没搞清楚。

一根筋的德国人性格让两个助手无法接受埃尔利希的想法,就不干了。

剩下一个叫波特海姆的化学家愿意尝试,于是他按照埃尔利希的指示,以阿散酸为基础,合成了几百种化合物,后来发了大财。

他们就这么一点点地修改各种化合物的分子结构,先用试管,然后用动物模型测试。埃尔利希依然是那个思路——选择最简单能够检验效果的动物模型,关键是看效果。

1906年,埃尔利希弄出了对锥虫病有希望的新化合物——偶胂苯。这个东西被标注为306,也就是从阿散酸里衍生测试出来的第306号药物。接着埃尔利希继续他的分子结构图示——他就像在脑子里玩分子积木一样,把砷基还原掉,把下面的氨基引入一个酸根?是不是能减少对人体毒性?

这样到了418号——偶胂苯基甘氨酸。效果不错,但还是容易出现过敏反应。

药物还没有研制出来,1908年,埃尔利希因为他的侧链理论得到了越来越多的认可,解释力越来越强悍而获得了诺奖

有趣的是,他是跟俄国病理学家梅尼契科夫一同获奖的,梅尼契科夫恰好不认同埃尔利希的抗体理论,梅尼契科夫认为人体内的吞噬细胞才是免疫力的来源。

诺奖委员会却给两个人都授了奖,后来反而证明了诺奖委员会的远见——其实两个人都对,免疫反应就是这两个套路——要么是靠白细胞吞噬,细胞免疫,要么是靠抗体去标识病原体,这叫体液免疫

1909年,日本的北里柴三郎(敝号随笔科赫的时候提到过此人,这是日本医学史上的大神,改变了日本近代医学体系),也就是在给科赫当学生时,认识的埃尔利希,给埃尔利希推荐了一名叫秦佐八郎的东京细菌学家。

秦佐八郎学会了一门独有技艺——制作梅毒感染的动物模型——这在当时很少见。这里的模型是真模型,真的活体动物。

人们虽然已经发现了梅毒螺旋杆菌,但是制作感染梅毒的动物模型却一直没有找到很好的路子。——这里也体现出了实验操作技能有多么重要。

有了秦佐八郎提供的大量梅毒动物模型,埃尔利希就可以逐一去测试他已经配置的各种药剂。

这一试就是半年的时间,19096月,秦佐八郎测试到了第606号试剂,这个试剂其实1907年就已经做出来了,当时的德国化学家助手们说对锥虫没有什么显著效果,就放那了

秦佐八郎拿出来先进行试管实验,发现能杀死梅毒螺旋杆菌,然后就给他自己做的患了梅毒的鸡注射了606号试剂。

他惊讶地发现,只注射了一次,这只鸡就完全康复了!!!

接着秦佐八郎开始按照埃尔利希的实验步骤——量化——这就是埃尔利希之不同于科赫、班廷们的地方,什么都要量化。

秦佐八郎严格按照埃尔利希设定的量,给不同的鸡进行注射实验——很快就找到了标准,3.5毫克的606就能治愈一只1000克的鸡

接着秦佐八郎又给两只得了不同程度梅毒的兔子进行了注射,全部治愈。

秦佐八郎做了记录。

1909831日早晨,埃尔利希过来例行检查实验,看到秦佐八郎的记录,很吃惊,问,之前这个试剂他们试过了,效果不显著,你确认你的结果吗?

秦佐八郎鞠躬答道:我测试了,是正确的。

埃尔利希于是大骂,混蛋!(他当然是指之前的那些助手)

然后,继续实验,反复确认,一直确认到连秦佐八郎都受不了了。

一直折腾到埃尔利希确认这种合成药的效果没有受其他因素影响,他开始推荐临床,而且,一开始就要找最难治疗,只能等死的三期梅毒患者来治疗。

对象是三期梅毒已经出现脑瘫的重症患者,一针下去,效果极其显著。

一下子就沸腾了。

606这种药是完全化学合成的,来源根本就不成问题,这是最厉害的地方,这说明梅毒这种顽疾,基本上就被一次性搞定了

这是人类历史上,第一次纯人造的药物,是有目的地对化学合成物进行分子结构修改,一点点给改出来的!

埃尔利希是重新开辟了一条制造药物的道路——此前人类都只能从自然界去获取药物原料,经过提纯来制药。

不过他实在是对商业运作太不上心了,在与制药公司签订专利文件的时候,他居然不是以个人,而是以斯佩耶研究所的名义签署的。所以,到后来,埃尔利希对于606没有全部的专利权,只是通过与斯佩耶的合作关系分得很小一部分分红。

个人感觉,他因为实在不关心经营运作,研究所的运营管理包括他本人,其实都在另外一拨人手中掌控。

接下来的临床推广阶段,埃尔利希高度紧张,不仅要精心选择推广的医院,还要精心选择负责任的医生,以确保这些人会严格按照他的用药指南来用药——毕竟这是历史上第一次用纯人工合成药物,到底会有怎样的副作用,很难判定,所以必须是一步步探索。

他的这种小心谨慎是有必要的,因为那还只是二十世纪初,细菌学知识都还没有完全普及,多数医生和医院条件都还很难做到无菌化处理,在配药过程中,药液很容易遭到污染,从而给病人带来各种各样的炎症反应问题

经过近一年的临床实验和数据积累,埃尔利希才认为可以大规模推广,19106月开始。

1911年,埃尔利希再次改进606,加入雕白粉之后成了914,水溶性更好,可以直接使用静脉注射。

埃尔利希最终也没有能逃出他厌恶的政治——1914年第一次世界大战爆发,他当时已经是糖尿病、尿毒症、动脉硬化诸病缠身,但也依然需要承担研究所工作,生产战争所需要的血清。

由于英、法、日都成了敌对势力,他们马上宣布了对606取消专利保护,协约国都开始仿制生产。已经回到日本的秦佐八郎受到政治压力,也不得不仿制自己老师的药。

埃尔利希得知这些消息后,非常关注,他关注的是这些人一定要注意生产过程保障,606的药效要保证。

狂热的爱国主义,政治喧嚣,完全打断了埃尔利希的后续研究,让他更加身心疲惫。1915815日,他在实验室中风,随后晕倒,就再也没有醒过来。20日,埃尔利希在昏迷中去世。

得知这个消息之后,作为境外敌对势力的英国《泰晤士报》写道:他挑战课题之多,见证了他无穷的想象力。他开启了通向未知的大门,此时此刻,整个世界都亏欠于他

不知道为啥敌对势力常常比我们对自己看得更清楚。

另一个在他追悼会上向他忏悔的人,就是之前那位亏待过他,也拿了诺奖的贝林。

埃尔利希身后仍然没有逃过政治动荡——到三十年代纳粹上台之后,因为他是犹太人而被清除出所有的词典和记录,他的妻子也被打击压迫到财产尽失,最后只能移居美国。

一直到上世纪五十年代,埃尔利希所做过的一切,才在“政治正确”的扭曲压抑下,逐步恢复过来。

一如他的思路一样,具体的物质、手段其实都不重要,到四十年代出现了青霉素之后,606就逐步被淘汰了,但关键是他所开辟的这条化学分子结构路径,用弗莱明的话来说,那就是现代化学疗法的开端,也是现代制药的基本路径

思想更重要。正像二十世纪初,在医疗实验研究所里工作那会,法兰克福市长去看埃尔利希,发现他不在,只有几个助手在忙实验,市长就问,埃尔利希做实验吗?助手波特海姆说,不,他不做实验。市长问,那他做什么?波特海姆回答说,他主要思考,我们做实验

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