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目前肥胖已经是越来越熟悉的健康杀手，肥胖会带来高风险的心脏病，高血压以及糖尿病等并发症。人们都在寻求各式各样的减肥方式，但是大脑似乎总是难以控制住食欲。但最近一项新研究就指出，某些分子调控着大脑对食物的欲望，有望成为将来肥胖治疗的新兴靶点。
撰文 | Bret Stetka
编译丨杨心舟
全世界的肥胖比率正在飞速增长，并且其中严重超重的在肥胖人群中占着更大比例。人类个体对自身脂肪储存的反应依赖于一系列的分子调控，这种调控也包括一些控制食欲的分子机制，会提醒你什么时候饿了，还有什么时候停止进食。一项发布于《科学-转化医学》上的最新研究揭示了这背后的细节过程，也让人们看到减肥如此困难的原因。并且研究提示，为了解决肥胖问题，我们应该着眼于大脑，而不是肚子本身。
科学界目前已知一种叫做“瘦素”的激素分子，它在调控人类食欲方面有重要作用。这种激素由脂肪细胞产生，并会影响脑部下丘脑的功能，在能量储存已经满载时控制你的食欲。
然而，体重不断增加时身体对瘦素的敏感度会不断降低，结果就是更加难瘦下来。 换句话说就是，一旦胖起来就会停不下来。在研究中，科学家给实验小鼠不断喂食高脂食物，他们发现在这一过程中基质金属蛋白酶MMP-2的活跃度在不断提升。酶作为一种蛋白，可以通过一种蛋白印记的技术显现出来，因此科学家对小鼠组织的蛋白进行了分析。结果显示这种MMP-2酶会阻断下丘脑中的瘦素受体，意味着大脑接到的瘦素信号降低，因此人们更难感到饥饿。
小鼠下丘脑MMP-2在高脂饮食下高度表达，CD代表正常饮食，HFD代表高脂饮食。图片来源：Cleavage of the leptin receptor by matrix metalloproteinase–2 promotes leptin resistance and obesity in mice
这项研究同样发现，通过基因沉默技术让MMP-2失活后，肥胖小鼠会减少食物的摄入，并且瘦素的受体能够更完整地发挥作用。相反，如果将MMP-2导入到相同的脑区域，小鼠马上就会开始增加体重，瘦素受体活性也随之降低。“其实这种瘦素抵抗概念在科学领域已经熟知，”论文的作者之一Dinorah Friedmann-Morvinski表示，他是特拉维夫大学的一名细胞生物学家，“我们对这个领域做出的贡献就是揭示了MMP-2在这一过程的作用，MMP-2在下丘脑中的激活会降低瘦素的通路信号强度。”
下丘脑细胞加入MMP-2后（下），瘦素受体（绿色）表达量下降20%。图片来源：Cleavage of the leptin receptor by matrix metalloproteinase–2 promotes leptin resistance and obesity in mice
在MMP-2缺失情况下，高脂饮食小鼠不易长胖。图片来源：Cleavage of the leptin receptor by matrix metalloproteinase–2 promotes leptin resistance and obesity in mice
来自加州圣地亚哥大学的Rafi Mazor是 Friedmann-Morvinski的同事，也是该文章的作者之一。他发现，在体外培养的下丘脑细胞加入一些炎症成分，会增加细胞中MMP-2的基因表达，暗示这种肥胖背后最初的机制可能和炎症相关。在以往的研究中也表明，高脂肪和卡路里的饮食会引起慢性的下丘脑炎症，现在看来这种炎症反应可能提升了MMP-2的表达。
Martin Myers教授是密歇根大学的一名糖尿病研究专家，尽管他未参与此项研究，但他很支持MMP-2在能量控制方面发挥重要作用的观点。但他指出，这项研究在活体动物上还未能很清晰地解释MMP-2是如何影响瘦素信号通路的。“我认为他们研究中发现的MMP-2在下丘脑中具有非常重要的潜在作用。但是他们还未揭开其中的机制，”他表示，“目前最关键的是研究没有在活体里展示瘦素信号的转变。”
如果顺着这个研究继续往下展开，或许能够开发出一种针对大脑炎症的治疗手段，减少MMP-2的表达，增加脑部对瘦素的敏感度。“这种治疗性手段目前还有很长一段路要走，” Friedmann-Morvinski表示。“研究表明炎症在肥胖过程中是一个重要因素，同时也按时MMP-2可以作为一个全新的靶点来解决肥胖问题。”
当然，这种想法要执行还是有一定困难。第一就是如何规律性地往人下丘脑里注射药物。Mazor研究团队希望能开发出一种纳米胶囊药物，可以有效到达脑垂体，并关闭MMP-2的功能。如果这种靶标过于精确难以执行，也许可以先研究在整个脑部适当减少MMP-2的表达后会有什么影响。
这一系列的研究都契合了当下急切的肥胖问题。同样在《科学进展》近期发布的一项研究也是涉及到这方面。来自范德堡大学的研究者发现有一种蛋白MC3R发挥着“能量变阻器”的功能，以此保证食物的摄入既不会太多也不会太少，同样也是潜在的肥胖治疗靶点。
瘦素会根据标准控制能量摄入，但是标准的高低受到MC3R这个蛋白调控，就像变阻器一样。图片来源：Regulation of energy rheostasis by the melanocortin-3 receptor
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