孟德尔随机化作为判断因果效应的黄金标准，它被应用于医学、社会科学、环境科学等多个领域。Pubmed中关键词“mendelian randomization”一输，高分文献层出不穷。
小伙伴们知道可以让你的论文变得'黄金亮闪闪'的秘密武器有什么吗？“共病”研究当之无愧。重大疾病的共性病理机制已经被列为国自然“十四五”计划的优先发展领域。
小编也解读过一些共病的孟德尔随机化分析，例如帕金森+各种疾病，非肿瘤+泛癌，非肿瘤+非肿瘤等等，想做类似分析欢迎咨询小盟！
今天小盟带大家学习一篇7+分的。
Investigating Causality and Shared Genetic Architecture between Neurodegenerative Disorders and Inflammatory Bowel Disease
期刊名称：Aging and Disease
已发表的观察性研究揭示了神经退行性疾病与炎症性肠病 (IBD) 之间的联系，但其因果关系在很大程度上仍不清楚。
本文数据主要来自四个大规模队列：国际炎症性肠病遗传学联盟 (IIBDGC) 、Neuron 、欧洲阿尔茨海默病和痴呆症生物库（ EADB ）的研究）、国际帕金森病基因组学联盟（IPDGC）和英国生物银行。利用双样本 MR 方法和大规模全基因组关联研究 (GWAS) 数据来评估 IBD 与神经退行性疾病之间的潜在因果关系。采用逆方差加权（IVW）、最大似然（ML）、MR-Egger、加权中位数、加权模型、MR-PRESSO和Bonferroni 校正来检验神经退行性疾病与炎症性肠病 (IBD) 之间的因果关系。Cochran ’s Q统计量用于量化工具变量的异质性。遗传协方差分析仪（GNOVA）估计遗传相关性。
选择进一步分析的SNP（如Supplementary Table 2）作为工具变量IV。每个 IV 暴露关联的F统计量都大于 10（范围从29.86 到 500.60），因此在我们的研究中弱工具变量偏差的可能性很小。
研究人员探讨了 IBD 对四种主要神经退行性疾病（包括 ALS、AD、PD 和 MS）的因果影响（Figure 1）。基因预测的 IBD 与 ALS 呈暗示性负相关（IVW [95% 置信区间 [CI]]：0.96 [0.94-0.99]，P = 0.03；方法的所有结果在方向上一致），并且 MR 未检测到异常值-PRESSO（Figure 1，Table 1）。因果效应的估计也在散点图中得到了证明（Figure 2）。Cochran's Q 检验未发现混杂异质性的证据（Q = 113.56，P > 0.10；表格1）和留一检验。我们的结果表明，IBD 与 ALS 因果关系没有水平多效性的显著证据。相反，IBD 与 AD 之间没有因果关系（IVW [95% CI]：1.01 [0.99-1.02]，P = 0.41），PD（IVW [95% CI]：1.01 [0.98-1.05]，P = 0.50）或 MS（IVW [95% CI]：1.04 [0.94-1.16]，P = 0.43；
为了解释联合 FDR 方法识别的共享风险位点的功能，在 GTEx 数据库中评估了 cis-eQTL。多效性风险位点影响 GTEx 和 Brain eQTL almanac (Braineac) 组织中的 Sec1 Family Domain Containing 1 (SCFD1) 和 G2/M 期特异性 E3 泛素蛋白连接酶 (G2E3)（Figure 3,Table 3）。此外，多效性风险位点可以影响脑组织中含有 HEAT 重复序列的蛋白 5A (HEATR5A)。基于GTEx分析，SCFD1的NES在脑组织中普遍较高，而SCFD1在消化道中的NES显著较低，包括食管粘膜和结肠。G2E3 的 NES 仅在三种组织中显著降低，包括非日晒皮肤、胫动脉和胫神经。进一步进行通路富集分析，以鉴定通过 cis-eQTL 分析鉴定的生物通路。20条生物过程通路显著富集，主要包括囊泡介导的转运和自噬相关通路（P < 0.05）。对于细胞成分的通路，高尔基相关通路显著富集（P < 0.01）。突触融合蛋白结合途径显著富集分子功能途径（P < 0.01）。此外，使用Braineac数据库评估了脑区域中SCFD1、G2E3和HEATR5A的表达。SCFD1在壳核中的表达量最高，而SCFD1在白质中的表达量最低（壳核/白质中表达的Log2倍数变化=1.4，P =3.0×10 -12）。G2E3表达在壳核中最高，而G2E3表达在黑质中最低（壳核/黑质中表达之间的 Log2 倍数变化 = 1.9，P = 5.9 × 10 -24）。HEATR5A在白质中的表达最高。相反，HEATR5A在小脑皮质中的表达最低（壳核/白质中表达之间的 Log2 倍数变化 = 3.0，P = 7.8 × 10 -74）。
进一步评估 IBD 或 ALS 患者血液样本中G2E3、SCFD1和HEATR5A的 mRNA 表达。IBD患者血样中G2E3的表达量显著低于对照组( P =0.0036），并且在两名 IBD 患者中均观察到G2E3表达与SCFD1表达呈正相关（Spearman ρ [95% CI] = 0.31 [0.20-0.40]， P = 1.92×10 -8 ）和对照受试者（Spearman ρ [95% CI] = 0.42 [0.31-0.51]，P = 1.42×10 -12）。相反， ALS 患者中G2E3表达显著高于对照组（P = 0.0038）。在两个 ALS 患病组中均发现G2E3和SCFD1的表达呈正相关（Spearman ρ [95% CI] = 0.41 [0.27-0.54]， P = 4.1×10 -8 ）和对照组（Spearman ρ [95% CI] = 0.41 [0.27-0.54]，P = 4.9×10 -2 ）。IBD 或 ALS 患者的血液样本中SCFD1或HEATR5A的表达没有显著改变，或略有改变。在 IBD 或 ALS 患者或对照组中，未发现G2E3和HEATR5A 或 SCFD1和HEATR5A表达之间的相关性
总之，目前的证据并不支持AD、PD 或 MS 与 IBD 之间的因果关系（反之亦然），而 IBD 对 ALS 具有暗示性保护作用。我们提出 ALS 和 IBD 之间可能存在共享的遗传结构，并表明膜运输相关途径的调节和G2E3的失调可能有助于其发病机制。
今天的文献就介绍到这里啦，文章只有3张主图，但是却能发1区7+，可见孟德尔随机化真的是发文神器！小伙伴们还不抓紧行动起来。不会分析的记得call小盟哦~
联系客服
