孙超团队：实与有力——布拉氏酵母菌在肝脏疾病中的潜在治疗作用
布拉氏酵母菌（Saccharomyces boulardii）作为一种真菌形态的益生菌，已经有多项基础和临床研究证实了其在胃肠道疾病中具有显著疗效。布拉氏酵母菌的益生菌特性包括免疫调节、产生抗菌物质、通过自身黏附作用排泄致病菌、维持肠道屏障完整性、营养和抗氧化能力。近日， 天津医科大学总医院空港医院消化科崔膑心医师、孙超副主任医师在Pharmacological Research 杂志（IF 7.658）发表综述性文章 ，总结了布拉氏酵母菌在各种肝脏疾病中的潜在治疗作用，同时总结归纳了急性肝损伤/肝衰竭、肝纤维化、代谢相关性肝损伤以及感染造成的肝功能异常等方面的最新进展，并对未来在改进和完善布拉氏酵母菌的药用效果方面提出了设想。本刊特邀孙超医生团队就布拉氏酵母菌的作用机制、研究进展和未来关注的方向做精彩介绍。
根据WHO的定义，益生菌是指摄入到一定量时，对宿主健康有益的活的微生物。不同于我们通常认识的细菌益生菌，如双歧杆菌、芽孢杆菌或者乳酸杆菌，益生菌同样包括酵母菌，其中布拉氏酵母菌研究最为广泛、疗效最为确切，大量的基础和临床数据证实了其对炎症相关胃肠道疾病的作用 [1] 。最近有文献总结了布拉氏酵母菌在多种病因所致腹泻、炎症性肠病、肠易激综合征、幽门螺旋杆菌感染和血脂异常等疾病中的临床应用 [2] 。 肝脏是微生物代谢产物经消化道上皮进入门静脉后遇到的第一个实质性脏器，因此肠道菌群在数量和构成上的变化，亦即致病菌的增多或者正常菌群的失调，都可能促进肝脏疾病的发生和进展。利用各种细菌/真菌益生菌治疗或者辅助肝脏疾病的转归，也是当下的研究热点。 最新的研究认为，肠道菌群作为一种“重要脏器”，能够通过神经、内分泌、免疫、激素和代谢途径与其他的器官协同作用 。 1998年Marshall即提出了肠-肝轴的理论，其包括门脉系统、胆管系统和淋巴系统，这些系统既在生理功能上密不可分，又在分子细胞水平上相互作用。 已知大约70%的肝脏血供来自于门静脉，不仅汇集了消化道吸收的丰富营养物质，也同时含有肠道微生物的各种产物。肠黏膜本身作为一种物理屏障，由上皮细胞、黏液层、紧密连接和分泌的各种具备抗病原体活性的小分子物质组成。在健康状态下，肝脏的Kuffer细胞发挥清除微生物毒性产物（如氨、乙醇和乙醛），同时抵御入侵病原体的作用。但是在病理状态下，肠道菌群的数量和构成出现急剧变化，通过释放脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等内毒素，进一步造成肠道通透性增加、菌群异位激活病原体相关的分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）。 LPS和PAMPs被肝脏的Toll样受体识别，诱发免疫和炎症反应，释放大量活性氧，如果这一级联反应过于持久并伴有机体修复能力的受损，最终会导致肝细胞和胆管细胞的慢性损伤，部分进展为肝纤维化甚至肝硬化等终末期肝病 。 布拉氏酵母菌的益生菌特性包含多个方面的作用： 第一 ，布拉氏酵母菌能够抑制致病菌的生长、干扰其在宿主肠腔内的定植进而重塑健康的肠道微环境； 第二 ，分泌不同分子量具备抗菌活性的蛋白，增加宿主肠黏膜双糖酶的产量并减少cAMP的合成； 第三 ，发挥抗菌活性，通过自身的黏附作用将致病菌直接携带排泄出体外； 第四 ，布拉氏酵母菌还能够调节免疫系统，与树突状细胞对话抑制T细胞激活，抑制IL-1β/IFN-γ介导的炎症反应，增加抗炎细胞因子如IL-10表达以及分泌型免疫球蛋白A在肠道中的含量； 第五 ，布拉氏酵母菌还能够营养肠黏膜上皮，拮抗细胞凋亡、加固紧密连接、刺激多胺合成、恢复短链脂肪酸水平以及营养转运体活性； 第六 ，布拉氏酵母菌还具备抗氧化能力，上调谷胱甘肽表达同时清除有害的自由基（图1） [3] 。
图1. 布拉氏酵母菌发挥益生菌特性的作用机制
（摘自已发表文章）
急性肝损伤临床常见，病因包括病毒感染、毒素、酒精和药物等，持续而剧烈的肝细胞损伤能够导致肝衰竭或者肝硬化。急性肝衰竭因为缺乏有效的治疗手段以及肝移植器官来源受限而在世界范围内表现为很高的死亡率。 克拉霉素临床上广泛用来治疗皮肤、软组织、呼吸道感染，同时也是根治幽门螺旋杆菌的常用抗生素，甲氨蝶呤因其非选择性细胞毒作用对正常和肿瘤组织都具备杀伤能力。Duman等利用克拉霉素和甲氨蝶呤诱导大鼠肝损伤，发现肝组织中谷胱甘肽消耗、脂质过氧化产物，特别是丙二醛表达增加，而布拉氏酵母菌能够恢复还原性谷胱甘肽的含量，同时减少损伤处促氧化中性粒细胞的浸润而减轻炎症反应。 另一项利用D-氨基半乳糖诱导的小鼠肝衰竭模型中，布拉氏酵母菌显著缓解了肝脏的组织病理学损伤，并且逆转了拟杆菌门丰度的下降和壁厚菌门/变形菌门丰度的升高。利用同样的动物模型，Liu等发现通过移植给予布拉氏酵母菌小鼠供体的粪便，能够有效降低血清转氨酶，抑制TNF-α、IL-17A和TGF-β、同时促进IL-10/IL-22的表达，这一作用可能是通过恢复正常毛螺菌科、普雷沃氏菌属、S24_7菌科、臭气杆菌属和理研菌科的构成来实现的。 肝纤维化是各种慢性肝脏疾病进展的共同病理过程，特征是肝脏中细胞外基质的弥漫性过度沉积，核心环节是肝星状细胞的激活，反复损伤导致的病理性修复使纤维化进一步发展，肝组织结构紊乱、结节样再生，形成假小叶结构即肝硬化。目前有充分证据支持肠道菌群和黏膜屏障与肝硬化的进展存在相互作用。在四氯化碳诱导的大鼠肝硬化模型中，口服布拉氏酵母菌改善肠道屏障功能障碍，降低血清转氨酶、肝组织中丙二醛的含量，同时抑制I型胶原、α-SMA和TGF-β的表达，此外治疗组大鼠的大肠杆菌、粪肠球菌丰度降低而柔嫩梭菌丰度增加。 代谢相关性肝损伤往往同肥胖、糖尿病同时存在，与胰岛素抵抗、菌群失调相关，同时加重罹患心血管事件的风险。Everard等使用布拉氏酵母菌治疗瘦素抵抗的2型糖尿病db/db小鼠，发现4周时肝脏重量、脂质含量以及F4/80阳性的巨噬细胞浸润显著减少，进一步的分析提示菌群结构发生了变化，拟杆菌门丰度增加、而壁厚菌门、变形菌门和软壁菌门丰度降低，研究者认为布拉氏酵母菌通过营养黏膜上皮、缓解局部炎症反应，调控肠-肝轴来维持肠道屏障完整性。
另一项研究报道在链尿佐菌素诱导的糖尿病大鼠模型中，布拉氏酵母菌能够减轻肝细胞水样变性、肝组织淤血，这一作用是通过抑制氧化应激，激活超氧化物歧化酶/谷胱甘肽过氧化物酶实现的，其他可能机制包括布拉氏酵母菌通过平衡肝脏肾素-血管紧张素系统，拮抗持续高脂血症导致的氧化应激。 Martin等发现布拉氏酵母菌可以减轻感染伤寒沙门菌小鼠的肝脏炎症，抑制MAPKs等细胞内信号通路的激活，作用机制是通过菌体的黏附作用将致病菌携带排出体外。类似的，Wu等报道布拉氏酵母菌能够缓解肝脏组织内中性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞的浸润。此外，对继发于弓形虫、白色念珠菌感染的肝脏炎症，布拉氏酵母菌也发挥了一定的治疗效果。
Geyik等认为布拉氏酵母菌改善了梗阻性黄疸大鼠模型中的肠道屏障功能。另外一项初步的研究发现微囊化的布拉氏酵母菌更能发挥其益生菌效用，降低肝脏转氨酶水平；也有报道布拉氏酵母菌抑制肝细胞凋亡、细胞核的空泡化改变以及炎性细胞浸润。
因为有越来越多的证据支持布拉氏酵母菌在临床治疗中的获益，我们也结合最新文献对今后改进和完善其药用效果提出了设想（图2）。最近，Offei等基于孢子池全基因组测序和数量性状基因座定位策略，锁定并验证了2个与布拉氏酵母菌益生菌性能相关的成因基因和单核苷酸基因多态性变异SDH1和WHI2，提出 布拉氏酵母菌通过酸化（产生乙酸）提供有利于发挥自身益生效用的最适生态位，同时促进调节性T细胞扩增、杯状细胞增殖和短链脂肪酸合成，抑制趋化因子的释放 [4] 。 此外，有研究发现将布拉氏酵母菌和海藻糖一起摄入，利用海藻糖的抗氧化能力清除活性氧，抑制metacaspase介导的酵母凋亡，能够更大限度保留益生菌活力，发挥最佳治疗效果 [5] 。而利用基因工程技术改造Yap-1依赖的布拉氏酵母菌启动子序列，也是发挥其作为针对氧化应激的生物传感器的有效手段。
图2. 改进和完善布拉氏酵母菌药用效果的未来方向
（摘自已发表文章）
目前的基础实验和临床研究数据认为布拉氏酵母菌能够作为多种肝脏疾病的潜在治疗手段，今后应关注通过不同方式拓展和增强其益生菌特性。 [1] Kelesidis T et al. Therap Adv Gastroenterol. 2012; 5(2):111-25. [2] Kaźmierczak-Siedlecka K et al. Curr Microbiol. 2020; 77(9):1987-1996. [3] Cui B et al. Pharmacol Res. 2021 Dec 6:106022. [4] Offei B et al. Genome Res. 2019; 29(9):1478-1494. [5] Moon JE et al. J Microbiol Biotechnol. 2020; 30(1):54-61. 崔膑心 ，天津医科大学总医院空港医院消化科主治医师、博士在读，硕士毕业于天津医科大学。以第一/共同第一作者身份在Pharmacological research, Digestion 等SCI期刊发表论文5篇，单篇最高影响因子7.66。目前研究方向为慢性肝病与血脂代谢紊乱、体成分异常之间的关系。
孙超 ， 副主任医师，本科毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士，日本兵库医科大学研究员。2020年度天津医科大学总医院“十佳科技工作者”。全国疑难及重症肝病攻关协作组成员。主持完成国家自然科学基金一项。担任SCI期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology 编委，Frontiers in Pharmacology/ Mediators of Inflammation 客座编辑。2020年在EASL（欧洲肝脏研究学会）年会做口头发言，2021年在AASLD（美国肝病研究协会）年会做壁报展示。获得EASL的“Full Bursary”和APDW的“Travel Grant”奖励。以通讯作者在Clinical Nutrition，Liver International，Cell Death & Disease, Hepatology Communications 等杂志发表SCI文章40篇，他引469次，h指数12，研究成果被ASGE（美国胃肠内镜学会）和EASL发布的临床实践指南引用。目前研究方向为调节性细胞死亡在急慢性肝损伤中的作用机制，体成分异常、营养不良、衰弱、睡眠障碍以及微量元素对肝硬化预后的影响及干预措施。
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