回顾 | 艾伯维诉百济神州那点事

目次

    

· 引言

一、涉诉产品伊布替尼与泽布替尼

二、涉诉专利分析

三、涉诉专利的审查历史

四、关于本案法律争议的讨论

五、案件的后续发展预测

（一）案件可能的结果

（二）与此相关的经典案例

六、对中国创新药企业出海的影响

引 言

Foreword

2023年6月13日，艾伯维旗下的Pharmacyclics公司在美国特拉华州地区法院向百济神州发起了专利侵权诉讼，指控百济神州一款名为泽布替尼（Brukinsa，中国商品名：百悦泽）的BTK抑制剂原研药侵犯其伊布替尼（Imbruvica）专利权。

该案立刻引起国内业界巨大关注。本次诉讼的核心是一种BTK抑制剂的专利权。专利权人在专利审查过程中，对一个并未在专利说明书中明确出现的化合物结构定义进行了概括，然后将其纳入了权利要求，最终导致授权的权利要求范围涵盖了泽布替尼。在美国，这是一种常见的专利申请策略，但在实际应用中却常常引发争议。

在此背景下，知产前沿新媒体特别邀请盛智律所事务所合伙人高焕勇律师、盛智律所事务所知识产权业务组合伙人聂焰（Alex Nie）、盛智律所事务所知识产权业务组资深律师杜丹律师以“艾伯维诉百济神州专利诉讼那点事”展开分享。

会上，盛智律师事务所生命科学律师团队在本次讲座中详细解析了泽布替尼的授权过程，并探讨其对申请过程中修改权利要求的启示以及分析案件可能的发展情况。

本次直播的视频回放请关注“知产前沿”公众号，后台回复“艾伯维诉百济神州”获取，如需获取本次直播PPT，请联系Alice Ni（[e-mail]）

一、涉诉产品伊布替尼与泽布替尼

Imbruvica（伊布替尼）是全球首个BTK抑制剂，用于治疗“B细胞CLL/ SLL”的血液肿瘤，2013年首次获得美国FDA批准上市。伊布替尼是艾伯维的明星产品，为其贡献了2022年全年收入的8%。

百济神州的泽布替尼是伊布替尼的直接竞争对手。作为新一代BTK小分子抑制剂，泽布替尼不仅是第一个中国自主研发并获美国FDA突破性疗法认定、加速批准上市的抗癌新药，第一个获国家药监局附条件批准上市的国产BTK制剂，更是首个且唯一一个有效性优于前一代同类药物伊布替尼的BTK抑制剂。^[1]

今年初，泽布替尼在美国获批R/R CLL/SLL适应症后，泽布替尼一季度的全球销售收入高达2.114亿美元，同比增长103%，而其中近7成的收入均来自美国市场。2022年，百济神州实现了5.65亿美元的收入，40%来自泽布替尼。

伊布替尼（左）与泽布替尼（右）

据公开数据显示，2022年伊布替尼的全球的市场占有率排名第一，但其销售额在2023年第一季度出现了下降趋势。同时，由于泽布替尼的药效和负反应优于伊布替尼，泽布替尼的销量呈现上升趋势，目前在全球市场的份额已经排名第三（见下图）。

2023年，第一版的美国NCCN指南已将伊布替尼在一线和二线慢淋治疗推荐由“优先推荐”变成了“其他推荐”，泽布替尼则提升到一类优先推荐。

随着百济神州在美国市场份额的不断扩大，两家医药公司的商业竞争逐渐升级为专利诉讼。2023年6月13日，艾伯维公司旗下的Pharmacyclics正式对百济神州提起专利侵权诉讼。6月16日凌晨，百济神州发布声明：将对Pharmacyclics发起的专利侵权指控开展坚决辩护。

此次诉讼不仅将影响到伊布替尼和泽布替尼在全球市场的地位，也可能会对整个生物制药行业的专利策略产生深远影响。

二、涉诉专利分析

涉诉专利是一个适应症专利，它描述了一种用于治疗慢性淋巴细胞淋巴瘤（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的治疗方法。专利中主要涉及的是一种BTK抑制剂的化学结构。

当我们将涉诉专利中描述的化学结构与百济的泽布替尼的化学结构进行比较时，我们可以看到，上述化学结构中的一部分（蓝色圆圈部分）与泽布替尼的化学结构是一样的。但对于专利化合物通式中Z'部分，此结构并未显示出具体的化学构造，但通过文字描述限定了其可能的范围。

根据权利要求的定义：Z'是包含2-4个氮杂原子的任选取代的稠合杂环系统，系统由包含至少一个氮杂原子的5元环稠合至包含至少一个氮杂原子的6元环组成；和其中Btk的不可逆抑制剂与布鲁顿氏酪氨酸激酶的Cys481形成共价键^[2]。

这个案子之所以备受关注，主要是因为涉诉的双方都是创新药厂，而非原创药厂起诉仿制药厂的常规情况。在此种情况下，原创药厂会采取一些法律手段，让其专利不仅保护自己的产品，也通过法律上的保护范围扩大而覆盖其他竞争对手的产品。这使得这个案子的专利策略和决策更具有挑战性和复杂性。

不管结果如何，对中国创新药行业而言，艾伯维与百济神州的对垒，都是一个珍贵的样本。

三、涉诉专利的审查历史

涉诉专利的审查和修改经历了四个阶段：

1. 明确了一个A-Y的复合结构。

涉诉专利对于BTK抑制剂范围的修改在审查前经历了多次调整，由2020年的不包含任何特定结构的不可逆BTK抑制剂，到2021年的420mg伊布替尼，再到2022年2月重新扩大到不包含任何特定结构的不可逆BTK抑制剂（从属权利要求中限定了一个大范围的化合物结构）及3月对该从属权利要求中该化合物结构的进一步形式上的简化，明确了A-Y结构。涉诉专利前期的这种权利要求范围的变化体现了公司决策层和外部律师交流，改变想法的过程。

但显而易见，最后明确的独立权利要求范围非常宽泛，而这样广泛的保护范围可能会受到许多挑战，正如审查员在non final rejection的意见通知书中指出，涉诉专利的权利要求范围过于广泛，包含的可能性无数，而且不只包括化学结构，还包括了大分子等技术。这种模糊的、大范围的概念可能导致权利要求的清晰度不足。

2. 引入了一个z'的环系统的概念。

为了答复审查员的审查意见，申请人将从属权利要求中的化合物结构限定到了独立权利要求中，并进行了限缩，将其限定为相对特定的结构。然而，在此阶段，申请人引入了一个原始申请文件中没有出现过的z’环系统概念。

3. 对z'的环系统进行了进一步的限定，即它要包括2-4个氮原子。

在2022年10月，申请人与审查员电话沟通后通过主动修改对该z’环系统做出了进一步限缩，即其包含2-4个氮原子。然而，审查员在最终驳回（Final Rejection）中认为，对该限缩后的范围仍然过大。

4. 将z'定义为一个五元环和一个六元环重合的范围。

然而，审查员在Final Rrejection中对上述限缩后的范围仍然认为范围过大，不是所有的杂合稠环系统都能得到支持，并提出其能得到的最广的支持在说明书第261段。更重要的是，审查员进一步指出，目前的范围没有限定环的数量和环的大小。申请人正是抓住了审查员最后给出的这一理由，将z’环系统限定到了最后授权的范围。

四、关于本案法律争议的讨论

在审查历史的讨论中，我们注意到涉诉专利在审查过程中面临了一些法律问题。

1. New Matter修改超范围

根据美国专利法，申请人在审查过程中对专利申请进行修改时，不能添加新的技术内容，也就是所谓的"new matter"。在这个案例中，艾伯维对专利权利要求的修改可能涉及到这个问题。他们在专利审查过程中将一个未在说明书中明确出现的化合物结构修改入权利要求中，涉及从不同段落中提取并拼凑出一个特征概念，这可能超出了专利申请初始提交时的技术内容。这在中国专利法中不被允许。

另外，从实例中提取一些共性并进行总结（在中国称之为“二次概括”），在中国专利法中不被允许，但在美国专利法中可以这样操作。

2. Possession of Invention

在美国，对于专利权人是否拥有written description的问题，通常需要看专利权人是否对其专利的技术内容有足够的支持和描述以证明其掌握了该发明（Possession of Invention），是否给出了均衡分散且有代表性的数量的实施例（“blaze marks on the tree”）。在这个案例中，艾伯维的专利是否包含足够的信息来支持他们的权利要求，可能会成为审理的关键。

艾伯维的诉讼策略也体现了常见的知识产权保护思路：

1. 寻求涵盖竞争对手产品的权利要求；

2. 围绕竞争对手的专利设计自身专利组合；

3. 逆向工程获取商业秘密。

五、案件的后续发展预测

这场涉及艾伯维与百济神州的专利诉讼案件的未来发展令人瞩目。

在美国，专利诉讼的时间较长。一方面，我们预计可能会有多个法庭参与此案的审理。这是因为案件涉及到的问题多元化，包括个人信息保护、商业秘密和反竞争行为，这也意味着案件可能会在联邦和州法庭，以及行政审裁庭中进行。这样可能会导致案件的处理时间延长，成本增加，而且各个法庭的裁决结果可能会有所差异。

正常来说，对权利要求的解释可能需要2年，要求法院判决这些专利无效可能需要3年。我们预计一审可能会在2023年或2024年进行。值得注意的是，由于涉及到的问题的重要性和复杂性，预计可能会有多轮上诉，这会使案件在法庭中持续多年，可能直到2025年或以后。具体的时间将取决于许多因素，包括双方的策略、案件的管理方式，以及法庭的日程安排。

另一方面，百济神州也可能在专利局提起专利无效程序。从过往相似案例来看，许多被告采取这一措施。

目前的案件是针对小分子的，此后，艾伯维是否会对大分子产品采用同样的措施，我们拭目以待。

（一）案件可能的结果

其一，艾伯维的专利被无效了，这将是一个重大转折点，百济神州可以在全球市场无阻碍地销售泽布替尼。

其二，百济神州的泽布替尼专利被判定侵权。从目前来看，这种可能性相对较大。泽布替尼是一个已上市且销量很高的产品，假如被确认侵权，考虑到广大消费者的健康问题，法院可能不会直接颁布禁售令，赔偿是更实际的可能。

在美国，常用的赔偿的标准有两种，一种基于是合理的许可费率，在创新药领域，许可费率的起点一般是7%-8%，甚至接近10%，这是一个相当庞大的数字。另一种是根据被告的利润来判定，创新药的利润一般较高（超过50%），因此可能会产生巨额的赔偿金。这会对被告公司产生重大的财务影响，也可能对整个生物制药行业产生影响。

（二）与此相关的经典案例

Idenix v. Gilead

2013年，Idenix公司与Gilead公司开始就后者的丙肝药物索非布韦（Sovaldi@）是否侵权产生专利纠纷，该案在2017年9月有了初步结果：特拉华州联邦地区法院判决Gilead公司赔偿Idenix公司24.5亿美元。即使是在专利侵权严格执法的美国，24.5亿美元的赔偿额也创造了当时美国专利侵权赔偿的新记录。

面对天价赔偿金，Gilead公司选择就涉案专利（US7608597B2）提起无效诉讼。2019年10月30日，该案剧情出现了惊人的反转：美国联邦巡回上诉法院宣布涉案专利无效。^[3]

Regentsof the Univ. of Minn. v. Gilead

本案的涉诉药物是吉利德的抗丙肝重磅药——索非布韦（通用名sofosbuvir，商品名Sovaldi），该案件的争议焦点涉及马库什通式化合物的优先权认定问题。2017年，专利权人明尼苏达大学起诉吉利德，主张该药的销售等行为构成对US8815830B专利侵权，吉利德进而启动双方复审程序（IPR）反诉该专利无效。在IPR程序中，仅能使用新颖性和创造性作为无效条款。^[4]

Plexxikon v. Novartis

2017年，Plexxikon公司起诉诺华制药（Novartis）的BRAF抑制剂Tafinlar®侵犯了其两项抗癌药物专利（专利号9,469,640，9,844.539）。

2021年7月，陪审团驳回了诺华的论点，维持了Plexxikon专利有效性的主张，要求诺华制药向Plexxikon支付1.778亿美元的损害赔偿，以及Tafinlar®（Dabrafenib mesylate，甲磺酸达拉非尼）在美国销售的9%的专利使用费，直到Plexxikon的专利到期，并将在专利有效期内额外获得达拉非尼未来在美国销售的专利许可使用费。

这三个案例提供了非常明确的信号，不论巡回法院还是最高法院，他们对专利保护范围的要求越来越严格。这意味着，生物医药企业在申请和维护专利时，需要有明确的策略和精细的操作，以确保其专利的有效性和防御性。

六、对中国创新药企业出海的影响

近年来，中国的创新药行业正在经历一场多元化的开发革命。从me-too（与已经批准上市的药物具有相同的靶点和相似的作用机制）、me-better（药物性能较已上市药物有显著优势）到first-in-class（首个针对某一靶点或具有全新作用机制的药物）。近年来，中国的创新药企业在全球药品市场中的地位日益重要，具有更高的研发活力和更大的市场潜力。

百济神州是中国创新药企业的一个成功案例。据其半年报显示，百济神州的BTK抑制剂百悦泽（泽布替尼）已在全球超过50个国家和地区获批上市，全球销售额达到15.14亿元人民币。其中，百悦泽在美国的销售额同比增长504.5%，达到10.15亿元人民币。这些成绩的取得，离不开百济神州对专利保护的高度重视和精心策略。

在全球范围内，创新药品的竞争日益激烈。越来越多的中国创新药企，正在积极扩展海外市场，通过"出海"策略寻求在更多国家获得准入，以期实现销量与市场突破。然而，"出海"的过程并非一帆风顺，创新药企不仅需要面对激烈的市场竞争，还需要应对复杂的专利环境。专利诉讼是美国药企商业化竞争的常见形式，“专利刺客”屡见不鲜，专利纠纷不仅可能影响到药品的开发和上市，还可能涉及到巨额的赔偿金。

在中国创新药企业出海的过程中，几位嘉宾提出了以下实用建议：

1. 切勿关闭产品的美国专利家族

在美国，提交和维护分案申请的成本相对较低，但其保护效果却非常显著。

2. 起草“长”专利申请

撰写权利要求时不能太吝啬，篇幅要长一些，详尽地描述其创新内容，以确保专利的保护范围尽可能广泛。

3. 监控潜在相关的专利申请

及时关注竞争对手的专利动态，以便及时调整和更新自身的专利策略（例如在竞争对手的专利授权前就进行挑战）。

注释（上下滑动阅览）

【1】百济神州泽布替尼遭专利权诉讼，A股H股双双大跌，回应：对知识产权体系有信心，https://baijiahao.baidu.com/s?id=1768770369725749783&wfr=spider&for=pc

【2】唐华东 | 深度分析百济泽布替尼被诉专利侵权（发表于知产前沿）

【3】ldenix公司与Gilead公司的HCV专利之争新进展——化合物发明专利说明书的撰写，http://www.tip-lab.com/article/?uuid=f1e522aec8e54263b067621da3c16531

【4】李瑛琦等 | 关于明尼苏达大学诉吉利德案的几点思考——马库什化合物的解读和优先权认定（发表于知产前沿）

编辑：Sharon

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