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2021年，血脂异常诊疗领域有哪些新进展引人注目？未来，又有哪些研究值得关注？
中南大学湘雅二医院彭道泉教授团队对2021年血脂异常诊疗进展进行了年度回顾！
彭道泉教授
“他汀＋”时代ASCVD剩余血脂风险：LDL-C、TG和Lp（a）
当下证据已明确胆固醇尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的致病因素，一直以来欧美及我国指南均将LDL-C作为降低ASCVD风险的首要血脂干预靶点。
随着各种以LDL-C为靶点的药物，如他汀、依折麦布、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）单克隆抗体等广泛进入临床应用，ASCVD患者的LDL-C水平有大幅下降，高强度他汀以及他汀联合PCSK9单克隆抗体分别可使LDL-C较基线水平降低50%和80%。
但研究仍观察到ASCVD患者有较高残余心血管风险，从血脂风险管控角度来看，这些残余风险主要来自以下几个方面。
LDL-C
部分患者接受现有他汀或“他汀＋”方案治疗效果差，未能达到LDL-C＜70 mg/dl的理想水平
部分患者接受现有的他汀或“他汀＋”方案治疗效果差，未能达到LDL-C＜70 mg/dl的理想水平。而导致现有降脂方案疗效欠佳的可能原因包括以下几个方面。
1
由于他汀相关的肝脏、肌肉不良反应导致他汀不耐受。
2
每日用药依从性差。
3
个体因素：合并多种代谢性疾病的ASCVD患者即使使用“最大耐受剂量他汀+依折麦布/PCSK9单克隆抗体”，LDL-C仍未能达标；或家族性高胆固醇血症（FH）患者。
高甘油三酯
除LDL-C以外还有其他含载脂蛋白B（ApoB）的胆固醇也具有致动脉粥样硬化作用，如富含甘油三酯的极低密度脂蛋白（VLDL）和残粒脂蛋白。
研究不仅发现高水平甘油三酯（TG）、富含TG的脂蛋白（TRL）和残粒脂蛋白与ASCVD高风险相关，而且即使对于LDL-C水平已经达标的患者，降低TRL和残粒脂蛋白水平也能进一步降低ASCVD风险。
脂蛋白（a）
大量观察性研究及遗传学证据均提示脂蛋白（a）[Lp（a）]会增加ASCVD风险，美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）推荐应将Lp（a）作为危险因素纳入10年心血管风险为临界或中危人群的一级预防风险评估模型。
一项PCSK9降低Lp（a）水平对总体事件影响研究（ODYSSEY Outcome研究）再分析结果显示，近期发生急性冠脉综合征的患者，当LDL-C水平接近70 mg/dl时，Lp（a）水平＞13.7 mg/dl组较Lp（a）≤13.7 mg/dl组有更高的心血管事件风险；
而在LDL-C＜70 mg/dl的患者中，使用PCSK9抑制剂进一步降低LDL-C水平仅在Lp（a）＞13.7 mg/dl的亚组中，能带来额外主要心脏不良事件（MACE）下降的获益。
针对LDL-C未达标者治疗策略
贝派地酸
他汀不耐受患者降低LDL-C的未来新选择
贝派地酸与他汀均作用于羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）通路，抑制肝脏胆固醇合成。
与他汀直接抑制HMG-CoA活性不同，贝派地酸为前药，需在肝脏长链乙酰辅酶A合成酶1（ACSVL1）作用下成为活性药物抑制肝脏三磷酸腺苷柠檬酸盐裂解酶，进而在HMG-CoA的上游抑制肝脏胆固醇合成，并通过负反馈上调肝细胞低密度脂蛋白受体（LDLR）表达，进而降低循环中的LDL-C水平。
由于ACSVL1仅在肝脏表达而骨骼肌不表达，因此大大降低了肌肉不良反应的风险。
CLEAR study
一项前期的Ⅲ期临床研究（CLEAR study）结果表明，在345例至少对两种他汀不耐受的高脂血症患者中，贝派地酸180 mg/d，口服12周。
与安慰剂比较，LDL-C水平显著降低（贝派地酸组：-23.6%；安慰剂组：-1.3%），且安全耐受性良好，与安慰剂组相比，贝派地酸组肌肉相关不良反应风险未增加。
CLEAR Outcomes研究
目前正在进行的一项临床研究旨在评估贝派地酸相较安慰剂对心血管高风险且他汀不耐受者主要心血管事件的影响（CLEAR Outcomes研究）。
观察一级终点为首次出现心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定心绞痛住院或接受冠状动脉血运重建。
研究预计进行3.75年，结果将于2022年公布。
应用于他汀不耐受或他汀治疗后血脂未达标患者
与此同时，美国食品与药物管理局和欧洲药品管理局已经批准该药在他汀不耐受或他汀治疗后血脂未达标患者中的临床应用。
对于心血管病患者、杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）以及有多重ASCVD危险因素的心血管高危人群，贝派地酸/依折麦布单片复方制剂（贝派地酸180 mg/依折麦布10 mg）显示出降脂优势和良好的安全性。
对已经接受最大耐受剂量他汀治疗的患者，加用贝派地酸/依折麦布单片复方制剂（贝派地酸180 mg/依折麦布10 mg）12周后，LDL-C水平较基线降幅明显高于加用贝派地酸或依折麦布单药治疗组，LDL-C降幅分别为：复方单片制剂组38%；贝派地酸组17%；依折麦布组23%。
Inclisiran
用药依从性差患者降低LDL-C的新选择
Inclisiran是人工合成的靶向PCSK9长效小干扰核糖核酸（RNA），通过降解PCSK9的信使RNA（mRNA）抑制其表达。
Inclisiran上连接的N-乙酰半乳糖胺可特异性与肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白结合，从而选择性抑制肝脏PCSK9表达。与PCSK9单克隆抗体制剂不同，inclisiran可在细胞内发挥作用且其免疫原性显著弱于蛋白类制剂。
Inclisiran应用于HeFH和ASCVD患者
评价inclisiran在HeFH和ASCVD患者中降脂疗效和安全性的Ⅲ期临床研究结果已显示，对于已接受最大耐受剂量他汀治疗LDL-C＞100 mg/dl的HeFH或LDL-C＞70 mg/dl的ASCVD患者，inclisiran能使LDL-C水平较基线降低达52%，这一高强度降幅在长达18个月的研究中持续存在。
ORION系列研究
此外，对inclisiran的另外3项Ⅲ期临床研究（ORION-9、ORION-10和ORION-11）的汇总分析显示，inclisiran的安全性和耐受性在治疗组与安慰剂组中表现相似，未出现肝脏、肾脏、骨骼肌或血小板减少的副作用。
ORION-4 CVOT研究
旨在评价inclisiran对ASCVD患者心血管事件影响的ORION-4 CVOT研究正在进行中，共预计纳入15000例合并明确ASCVD且已接受强化降脂治疗的受试者，分别接受inclisiran 300 mg/次（前两次给药间隔3个月，随后每6个月皮下注射1次）或安慰剂治疗，观察的首要终点包括心血管死亡、心肌梗死、致死性或非致死性缺血性卒中或冠脉血运重建在内的MACE复合终点。
该研究预计进行5年，将于2026年结束，其结果将为inclisiran是否能带来心血管事件的获益提供证据。
ANGPTL3抑制剂
顽固性高胆固醇血症患者治疗的新希望
ANGPTL3抑制剂可通过非LDLR途径降低循环中LDL-C水平，虽然目前机制尚不完全清楚，但目前观点认为其与ANGPTL3通过影响内皮酯酶（EL）活性，调节VLDL及残粒脂蛋白颗粒从循环中清除有关。
Evinacumab应用于顽固性高脂血症患者
Evinacumab是ANGPTL3全人源化单克隆抗体，一项evinacumab对顽固性高脂血症患者降脂效果和安全性评价的Ⅱ期临床研究，纳入272例已接受最大耐受剂量他汀＋PCSK9单克隆抗体但血脂仍未达标的HeFH或非FH患者，观察不同剂量、不同给药方式evinacumab组与安慰剂组16周后LDL-C较基线水平的变化百分比以及药物安全性。
其中，合并ASCVD者纳入时基线LDL-C＞70 mg/dl；不合并ASCVD者纳入时基线LDL-C＞100 mg/dl。
研究结果显示，16周后皮下注射evinacumab 450 mg每周1次、300 mg每周1次、300 mg每2周1次和安慰剂组LDL-C水平分别较基线变化（%）为：-47.2±6.2、-44.0±6.3、-29.7±6.4和+8.8±6.4；静脉注射evinacumab 15 mg/kg每4周1次、5 mg/kg每4周1次和安慰剂组LDL-C水平分别较基线变化（%）为：-49.9±6.1、-23.5±6.6和0.6±6.6。
Evinacumab应用于HoFH患者
针对纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）患者，在一项evinacumab降脂疗效与安全性评价的Ⅲ期随机对照双盲临床研究中，65例HoFH患者分别接受evinacumab 15 mg/kg每4周1次静脉注射或安慰剂治疗，基线LDL-C水平为255.1 mg/dl。
研究结果表明，24周后evinacumab组LDL-C水平较基线降低47.1%；而安慰剂组LDL-C水平较基线升高1.9%。LDLR功能几乎完全缺失（LDLR活性＜15%）者与LDLR功能部分缺失者，evinacumab降低LDL-C的作用无差别，提示evinacumab降低LDL-C的作用不受LDLR活性影响。
这一研究结果为ANGPTL3为靶点治疗HoFH提供了依据，该研究的延长研究将于2022年结束，相信会为ANGPTL3单克隆抗体治疗HoFH的安全性、有效性提供更多的证据。
甘油三酯能否成为
ASCVD风险管控靶点，
仍有待更多证据支持
鱼油制剂
降低TG是否能带来心血管获益尚存争议
鱼油制剂可抑制VLDL组装和ApoB分泌，从而降低TG水平。近期，两项大剂量高纯度n-3脂肪酸（即ω-3脂肪酸）降低TG水平从而改善ASCVD的临床研究却得出了不同结论。
REDUCE-IT研究
其中一项关于ω-3脂肪酸的研究（REDUCE-IT研究）纳入了8179例ASCVD高风险受试者，研究进行了4.9年。研究结果表明，高纯度ω-3脂肪酸制剂二十碳五烯酸（EPA）（4 g/d）与安慰剂矿物油相比，能使ASCVD高危患者心血管病风险下降25%。
STRENGTH研究
而另一项关于ω-3脂肪酸的研究（STRENGTH研究）纳入13078例ASCVD中-高风险受试者，研究进行了3.5年，研究结果则表明，EPA＋二十二碳己烯酸（DHA）制剂与对照组玉米油相比，未能带来心血管病风险的下降。
这两项研究在：
1
鱼油制剂（EPA；EPA+DHA），
2
对比剂（矿物油；玉米油），
3
受试者特征（REDUCE-IT研究为ASCVD高风险患者；STRENTH研究为ASCVD中-高风险患者）方面有所差异。
除两项研究中受试者特征可能影响研究结果外，对比剂鱼油也被发现对TRL、残粒脂蛋白以及C反应蛋白（CRP）水平有不同的影响。
培马贝特
高选择性PPARα激动剂
贝特类药物被用于治疗高甘油三酯血症，传统贝特类药物对过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的选择性低，临床应用具有导致肝、肾功能损害的潜在风险，且在大型临床研究中均未能被证实可降低ASCVD风险。
培马贝特能选择性激活有益的PPARα下游靶基因转录，与非诺贝特相比，其对PPARα的选择性高2500倍，降低TG的作用不劣于非诺贝特，且肝、肾不良反应发生率更低。
PROMINENT研究
目前正在进行的一项临床研究（PROMINENT研究）在10000例轻-中度高甘油三酯血症（TG水平为200～499 mg/dl或2.26～5.64 mmol/L）伴低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）（≤40 mg/dl或1.03 mmol/L），且LDL-C已经达标（使用或未使用他汀）的糖尿病患者中，观察培马贝特0.2 mg每日2次对一级终点（非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定心绞痛住院需接受紧急冠脉血运重建、心血管死亡的复合终点）的影响。
研究的二级终点包括全因死亡、心力衰竭住院、新发或原有外周动脉疾病加重、新发或原有糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病加重、炎症指标、血糖指标和血脂指标的变化。
该研究预计进行3.75年，研究将于2022年5月结束。
Lp（a）是否为ASCVD
残余风险的有效干预靶点
Pelacarsen有望给出解答
早期观察性研究、全基因组关联分析和孟德尔随机化数据均强烈提示Lp（a）可能是ASCVD的致病因素。
尽管有许多药物能不同程度降低Lp（a），如烟酸、胆固醇脂蛋白转移酶（CETP）抑制剂、PCSK9抑制剂分别能使Lp（a）下降20%、20%～30%、20%～30%，但一直以来仍缺乏特异性降低Lp（a）的干预手段以明确Lp（a）与ASCVD之间的因果关系。
AKCEA-Apo（a）-LRx/TQJ230（即pelacarsen）是Lp（a）的反义核苷酸，与载脂蛋白（a）的mRNA结合抑制翻译过程，可使Lp（a）下降79%～90%。
pelacarsen Ⅱb期临床研究
一项针对pelacarsen的Ⅱb临床研究纳入286例Lp（a）＞60 mg/dl（150 mg/L）的冠心病患者，分别接受不同剂量、给药频次的pelacarsen或安慰剂治疗。
研究首要终点为25～27周后各干预组相较于对照组，Lp（a）水平较基线的变化。
次要终点为25～27周后各干预组相较于对照组，LDL-C水平较基线变化，Lp（a）降至50 mg/dl（125 nmol/L）以下的比例，Lp（a）降至30 mg/dl（75 nmol/L）以下的比例，ApoB、OxPL-ApoB、OxPL-Apo（a）较基线的变化。
研究结果表明，受试者基线Lp（a）为205～247 nmol/L，pelacarsen干预25～27周后呈剂量依赖性降低，Lp（a）水平分别如下：
20 mg每4周1次组降低35%；
40 mg每4周1次组降低56%；
20 mg每2周1次组降低58%；
60 mg每4周1次组降低72%；
20 mg每周1次组降低80%；
安慰剂组升高6%。
所有pelacarsen干预组在导致血小板减少，肝、肾功能异常，流感样症状等不良反应方面，与安慰剂组无差别。
HORIZON研究
另一项关于pelacarsen对心血管病患者主要心血管事件影响的Ⅲ期临床研究（HORIZON研究）目前正在进行中。
该研究纳入7680例患心肌梗死、卒中和有症状的外周动脉疾病且接受了指南推荐LDL-C降脂方案Lp（a）＞70 mg/dl（175 nmol/L）受试者，随机接受pelacarsen 80 mg/次每月1次皮下注射或安慰剂治疗。
主要观察终点为首次发生MACE（定义为包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需住院治疗的紧急冠脉血运重建复合终点）或基线Lp（a）＞90 mg/dl首次发生上述MACE。HORIZE研究预期pelacersen能使Lp（a）水平较基线降低80%，使治疗后Lp（a）＜20 mg/dl（50 nmol/L）。
该研究计划时间为4.5年，将于2024年发布结果，有望回答Lp（a）是否为ASCVD残余风险有效干预靶点的问题。
小 结
总体来说，2021年没有大规模降脂治疗的临床研究结果发布，除以上正在进行中的临床研究外，学界对于新降脂药物也在不断探索中，如PCSK9抑制剂的口服制剂，基因编辑沉默PCSK9，载脂蛋白C（ApoC）为靶点的小核酸药物降低重度高甘油三酯血症，ANGPTL3核酸类抑制剂，新型CETP抑制剂（obicetrapib）等，这些新的靶点或制剂将为降脂治疗提供更丰富的手段，但其应用前景还有待临床研究进一步证实。
本文作者：中南大学湘雅二医院 彭道泉 王帅
来源： 中国医学论坛报今日循环
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