血脂异常 是 动脉粥样硬化 性 心血管疾病 （ASCVD）最重要的致病危险因素之一。过去一年中，降脂治疗发展迅速，研究者们不仅更深刻地理解了现有的降脂治疗，还通过基因研究发现了新的治疗靶点。
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）仍然是主要的治疗靶点，通过不同机制降低LDL-C的药物不断涌现。此外，富含甘油三酯的脂蛋白（TGRLs）的致动脉粥样硬化作用得到了更多新证据的支持，人们对TGRLs新的治疗方法再次燃起了兴趣。脂蛋白（a）[Lp(a)]与心血管疾病存在因果关系的证据，以及可显著降低Lp(a)水平的新型靶向治疗的出现，使得Lp(a)重新成为焦点。充分了解降脂治疗的进展，可帮助临床医生制定更加个体化的降脂策略。
图1 降脂策略
他汀类药物
他汀类药物用于ASCVD一级和二级预防均有强有力的证据基础。最近的研究表明，即使在随机对照试验完成后，遗留效应仍然存在。HOPE-3研究显示，在减少中危人群的长期心血管事件方面，与安慰剂相比，低剂量他汀治疗（而非降压药）的效果更佳。最近对该研究原始人群的延长随访研究结果显示，与安慰剂相比，瑞舒伐他汀可额外降低MACE风险达20%，且存在遗留效应。
临床医生和患者对他汀不良反应的担忧，导致了药物使用率降低。在因副作用而停用他汀的患者中，90%的症状是由反安慰剂效应引起的。很多患者因为反安慰剂效应未使用或停用他汀，从而导致ASCVD风险升高。一项研究将正在考虑停用他汀或在过去3年内因肌肉症状已停用他汀的患者随机分组，使用 阿托伐他汀 20mg qd或安慰剂治疗2个月，结果表明，两组的肌肉症状评分没有差异。研究结束后，88%的参与者认为试验对他们决定是否重新开始服用他汀有帮助，66%的参与者表明已恢复或计划恢复服用他汀。
Bempedoic acid
Bempedoic acid是自2002年以来首个获得FDA批准用于降低LDL水平的口服非他汀类药物。Bempedoic acid是一种需要被肝细胞中唯一存在的一种酶激活的前药，对胆固醇生物合成途径起作用，骨骼肌中不存在这种酶，可以避免肌肉副作用。
一项双盲随机对照试验显示，对于他汀不耐受（至少2种）的患者，与安慰剂相比，Bempedoic acid可降低LDL-C水平达21.4%，且肌肉症状无明显增加。
2020年2月，FDA批准Bempedoic acid用于杂合子型家族性 高胆固醇血症 或ASCVD患者，Bempedoic acid/ 依折麦布 也于同月获得审批。
PCSK9单克隆抗体
最早研发出的PCSK9抑制剂是两种全人源化单克隆抗体（mAbs），即 阿利西尤单抗 （Alirocumab）和 依洛尤单抗 （Evolocumab），可阻断循环PCSK9蛋白和LDLR之间的相互作用。
2019年的一项大型荟萃分析显示，阿利西尤单抗和依洛尤单抗与 心肌梗死 、 缺血性卒中 、冠脉血运重建的显著风险降低有关，且耐受性良好；两种药物对全因死亡或心血管死亡均无明显影响，可能是随访时间相对较短所致。
FOURIER研究显示，与安慰剂相比，依洛尤单抗可减少主要终点事件、首次和总体急性动脉事件，且事件减少的比例随用药时间延长而增长。ODYSSEY-OUTCOMES研究的事后亚组分析显示，在接受最大耐受剂量他汀治疗的 ACS 后患者中，Lp(a)水平较高的患者更可能从阿利西尤单抗治疗中获益。FOURIER和ODYSSEY-OUTCOMES研究的荟萃分析表明，与安慰剂相比，PCSK9抑制剂可降低静脉血栓栓塞（VTE）风险。
动物实验 发现，PCSK9可促进血小板活化和动脉血栓形成，从而导致微血管阻塞和心肌梗死范围扩大。有研究显示，PCSK9抑制剂依洛尤单抗可以改善上述影响。此外，FOURIER和EBBINGHAUS研究显示，与安慰剂相比，依洛尤单抗对认知能力无影响。一项前瞻性RCT证实，阿利西尤单抗对认知能力无不良影响。
抑制PCSK9的其他方法
最近，有研究发现了一种新的分子量极小的体外合成的配体，具有低纳摩尔范围内的PCSK9亲和力，可破坏PCSK9的活性，可能有助于PCSK9口服抑制剂的研发。
此外，有研究报道，针对PCSK9的免疫疗法可以诱发强烈的PCSK9抗体反应，从而使LDL-C水平在第20周和第70周时分别比基线水平下降11.2%和13.3%。因此，疫苗可能是一个有前景的研究方向。
基于核酸的治疗方法
近年来，基于基因沉默机制，利用反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA），靶向在脂质代谢中起关键作用的基因的降脂疗法迅速发展。与第一代药物相比，新一代的ASO和siRNA的耐核酸酶特性、亲和性、细胞渗透性增强，疗效改善，脱靶效应减少，不良事件的发生率和严重性均降低。
治疗高胆固醇血症的核酸疗法包括靶向apoB、载脂蛋白CⅢ（apoC-Ⅲ）、血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）或载脂蛋白（a）的ASO，以及靶向PCSK9或载脂蛋白（a）的siRNA。其中，主要的几种药物包括Inclisiran、Vupanorsen和Pelacarsen。
1. Inclisiran
Inclisiran是一种靶向PCSK9的双链小干扰RNA（siRNA），于2020年12月获得欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于治疗成人原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，并于2021年12月获得美国FDA的批准，用于尽管服用最大剂量他汀类药物但仍需要进一步降低LDL-C水平的ASCVD或杂合子家族性高胆固醇血症（FH）患者。
Inclisiran可以通过特异性地降解PCSK9 mRNA来抑制翻译，减少PCSK9蛋白的合成，从而降低血浆LDL-C水平。ORION-10研究和ORION-11研究显示，Inclisiran可使血浆LDL-C水平降低约50%。
Inclisiran可以利用N-乙酰半乳糖胺和肝细胞膜上的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合，增加肝脏特异性摄取，从而减少用药剂量。Inclisiran每年只需给药2次，有助于提高患者的依从性。
2. Vupanorsen
Vupanorsen是一种靶向ANGPTL3 mRNA的ASO，可能是一种降低心血管疾病残余风险的潜在策略。研究证实，Vupanorsen可降低 糖尿病 、肝脂肪变性和高甘油三酯血症患者的血脂/脂蛋白水平，并且对血小板计数无明显影响。
3. Pelacarsen
Pelacarsen是一种靶向脂蛋白（a）的ASO，可降低脂蛋白（a）水平达80%，具有良好的耐受性，并使98%的受试者达到＜125 nmol/L（＜50 mg/dL）的治疗水平。这一降低脂蛋白（a）的效果是否能转化为临床获益的问题，有待正在进行的HORIZON研究的解答。
4. 其他
Olpasiran是一种小干扰RNA（siRNA）疗法，≥9 mg的剂量即可减少患者的Lp(a)水平达90%以上，持续时间为3-6个月。评估Olpasiran的有效性、安全性和耐受性的Ⅱ期临床研究正在进行中。
Evinacumab是一种可选择性结合并抑制ANGPTL3的单克隆抗体，可降低LDL-C和甘油三酯水平。研究显示，Evinacumab可降低纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者的LDL-C水平约50%；将Evinacumab加入强化降脂治疗，可使斑块明显减少。
富含甘油三酯的脂蛋白
近几年来，富含甘油三酯的脂蛋白（TGRL）和残粒在ASCVD发展中的作用越来越受到重视。欧洲动脉粥样硬化协会（EAS）的一项共识声明更新了正常甘油三酯和高甘油三酯状态的工作定义，提出了由于TGRL的合成和分解失调、清除残余脂蛋白的缺陷而导致过量残粒产生的病理生理学框架。目前，尚缺乏精准的检测主要脂蛋白中的甘油三酯、胆固醇及残粒水平的方法。
有研究表明，残余胆固醇（RC）是ASCVD事件的有力预测因素，且与独立于LDL-C和载脂蛋白B（apo B）。RC的计算方法是从总胆固醇中减去HDL-C和估计LDL-C，其浓度的数值等同于VLDL中的胆固醇。
一项对早期亚临床动脉粥样硬化进展的研究表明，随甘油三酯水平增高，外周斑块的发生率增加；甘油三酯与冠状动脉钙化评分（CACS）无关；与甘油三酯＜100mg/dL的患者相比，甘油三酯＜150mg/dL的患者的血管炎症发生率增加1倍。
ω-3脂肪酸
对ω-3脂肪酸的2项大规模随机临床试验，即REDUCE-IT和STRENGTH试验，在心血管结局方面得出了不同的结果。REDUCE-IT试验显示，每天服用4g Icosapentethyl（IPE）可显著降低主要终点事件的风险达25%，此外，预先指定分析显示IPE可减少首次和总体冠状动脉血运重建。STRENGTH研究表明，每天服用4g EPA+二十二碳六烯酸（DHA）未能降低主要心血管不良事件风险。
美国FDA和EMA认为，2项研究中的对照组分别使用的矿物油和玉米油的差异，是造成研究结果不同的主要原因。REDUCE-IT研究中使用的矿物油与LDL-C增加10.2%、Apo B增加7.8%、hs-CRP增加32%有关，而STRENGTH中使用的玉米油则没有上述影响。
一些针对ω-3脂肪酸作用机制的研究发现，在胆固醇存在的情况下，EPA和DHA可调节膜弹性，可能对生理反应产生广泛的影响；EPA和DHA可通过调节细胞因子的表达来调节单核细胞的炎症反应；高水平的EPA与冠状动脉CTA上较低的冠状动脉周围脂肪组织（PCAT）衰减有关。
脂蛋白（a）
Lp(a)可通过促进泡沫细胞形成、斑块中脂质的沉积以及血栓形成和炎症反应参与动脉粥样硬化的各个阶段，ASCVD风险随Lp(a)水平的增高而增加。
研究证实，循环Lp(a)水平主要受遗传因素的影响。KIV-2重复序列的数量对循环Lp(a)水平有决定性的影响。然而，有相同或相似的低分子量异构体的患者个体之间可能存在很大的差异，单核苷酸多态性（snp）和数目可变串联重复序列（VNTR）多态性可能是这一差异出现的原因。
近年来，针对Lp(a)的靶向药物不断涌现，这些药物可显著降低Lp(a)的水平，并有望减少循环Lp(a)水平最高的患者（占20%-30%）的ASCVD风险。
结语
总之，在过去几年中，降脂疗法的进展迅速，新信息呈爆炸式增长。基于核酸的靶向治疗开启了降脂治疗的新时代，临床医生拥有了更多可供选择的治疗策略，有望真正实现血脂异常的个体化管理。
参考文献：Tokgozoglu L, Orringer C, Ginsberg HN, Catapano AL. The year in cardiovascular medicine 2021: dyslipidaemia . Eur Heart J. 2022 Jan 3:ehab875.doi: 10.1093/eurheartj/ehab875. Epub ahead of print. PMID: 34974612.
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