一、疗效评价
约15%的晚期肺癌患者不能用常规的RECIST标准来评价化疗的疗效,用RECIST标准评价EGFR-TKI靶向药物的疗效时,其局限性更为明显。临床上除了根据肿瘤大小的变化评价疗效外,还要结合临床表现、体能状态、肿瘤标志物和肿瘤代谢水平的改变等进行综合评价。
1. RECIST疗效评价标准的局限性
目前临床研究中广泛使用RECIST标准来评价化疗的疗效,但在已经不能满足靶向药物的疗效评价,比如说NSCLC的靶病灶由100mm缩小至15mm时达到部分缓解(PR),而后增至20mm,绝对值增加5mm,达到33%,从RECIST标准应判断为疾病进展(PD),但其实,即使病灶较前增大,仍较基础值缩小80%,应该继续用药;还有一种情况:EGFR-TKI治疗过程中脑外病灶PR,而只有脑部病灶PD,这时增加药物剂量仍有可能有效,或脑放疗就会取得较好控制,这与化疗时的PD有一定区别,化疗进展者应改用二线治疗,而EGFR-TKI治疗曾有效、再经RECIST评估进展者,NCCN指南建议还要继续用EGFR-TKI,除非发生有症状的系统性进展。PD时即刻停药可出现疾病快速发现(Flare)现象,美国纪念斯隆一凯特琳癌症中心的研究显示:在7-21天洗脱期中,23%需要再入院或出现死亡,主要与疾病进展时间(TTP)短、胸膜侵犯及中枢神经系统转移有关。
2. PET检查
EGFR-TKI类药物最初发挥作用是抑制肿瘤细胞代谢,之后显示出抑制肿瘤增殖、促进凋亡,一段时间后才表现出肿瘤体积的缩小。PET检查能够反映出组织的代谢情况,可用于ECFR-TKI疗效监测。晚期腺癌患者口服吉非替尼前后做PET检测,发现SUXmax明显下降,当SUXmax下降>10.9者疗效较好。
3. 血清蛋白标志物
血清肿瘤标志物CEA、CA125、CY211等用于ECFR-TKI疗效的研究较少,我们观察了部分血清标志物升高的患者,大多数TIK治疗有效者的标志物会在短期内大幅度下降,无效者不下降或升高。治疗过程中动态监测变化,能及时发现疾病进展和耐药形成。但是,有约20%-30%EGFR突变患者的血清肿瘤标志物没有升高。
二、疗效预测和耐药预警
1. BIM多态性
有学者用全基因组测序方法发现:BIM的多态性和EGFR耐药相关。BIM是抗凋亡基因BCL2家族中的一员,被称为“凋亡增敏蛋白”,其多态性会导致缺乏BH3的BIM蛋白的表达,导致EGFR耐药。EGFR突变型肺癌可通过检测BIM来发现原发性耐药。
2. EGFR突变丰度
EGFR基因突变者的TKI治疗有效率可达70%,但还有20%-30%的突变患者治疗无效或者缓解期较短,EGFR突变的丰度较低可能是其中原因之一。但是,目前还没一种评估EGFR突变丰度的可靠的检测方法。
3. 外周血、胸水中T790M突变检测
50%以上EGFR-TKI继发性耐药的原因是EGFR基因的二次突变----T790M的继发性突变。研究发现:检测血和肿瘤组织中T790M突变的敏感度和特异度高度一致,均可用于EGFR-TKI疗效的监测。由于采血方便可重复,利用外周血进行T790M进行检测可以动态监测耐药形成。KUANG等的研究显示已知7例KRAS突变患者,利用血浆可以检测出5例突变。
4. 外周血循环肿瘤细胞(CTC)
CTC除了作为预测疗效、判断预后外,还可用捕获的CTC来检测ECFR、HER-2、KRAS等基因的突变等测。有人在治疗期间连续监测外周血CTC的ECFR突变状态,发现EGFR突变状态会发生改变, T790M突变及其丰度在治疗过程中逐渐增加。利用CTC检测ECFR基因突变,比用游离DNA检测的阳性率更高。
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