小分子靶向抗癌药

根据全国肿瘤登记中心 (National Center of Cancer Registration, NCCR) 2019年1月发布的全国癌症报告，我国2015年新发癌症病例超过390万，死亡病例超过233万。癌症是严重威胁我国人民健康的疾病之一，防控形势严峻。

为缓解癌症治疗压力，我国近年大力促进抗癌新药的引进和上市。酪氨酸激酶抑制剂 (Tyrosine kinase inhibitors, TKIs) 作为一类具里程碑意义的小分子靶向抗癌药，在2019年医保目录中已增至24个，其中不乏新上市药物。

作为肿瘤治疗的重磅级药物，我们在有限资源下，又该 如何实施个体化精准用药、优化肿瘤个体化治疗和全程管理、最大化肿瘤患者的临床获益呢？本文将与您一起探讨一二。

01

TKIs靶向治疗广泛用于多种恶性肿瘤

酪氨酸激酶 (Tyrosine kinase, TK) 在细胞内担任许多讯号传递的开关，它的突变常常引起癌症。TKIs正是以该酶为靶点，靶向治疗癌症。

首个TKI药物——伊马替尼，极大延长费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病患者生命至数十年，在肿瘤治疗史上具里程碑意义。

目前，全球范围内已批准上市多个TKIs，用于多种恶性肿瘤的治疗，如肺癌、乳腺癌、肾癌、甲状腺癌，胃肠道间质瘤和白血病等 [1]。上市TKIs均为口服制剂，服用方便，耐受性较好。由于临床疗效显著，多个被NCCN指南推荐为一线用药。我国纳入医保的TKIs就有多个是一线用药。

02

TKIs临床表现优异，但依然面临多个挑战

① 靶点突变，发生耐药

多项研究已证明，相应靶点阳性的肿瘤患者服用TKI虽能明显缓解症状，但多数在一段时间后会产生耐药，影响临床疗效 [1]。以EGFR突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 为例，一、二代EGFR-TKI获得性耐药的患者中，约60%会发生T790M突变 [2]。但遗憾的是，治疗EGFR-T790M突变的三代TKI代表药物，奥西替尼，其获得性耐药问题也日益凸显 [3]。最新一项研究显示，奥西替尼一线治疗的耐药患者中，15%还存在组织转化耐药 [4]。

② 个体差异导致部分患者疗效欠佳或严重不良反应

口服的TKIs靶向治疗药物，绝大多数在人体内的药代动力学暴露量存在很大的个体差异，个体间差异可达24-84% [5]。其显著的个体间差异，主要受代谢酶和转运体遗传多态性影响以及药物相互作用、食物、生理病理等其他影响 [6]。

TKIs在肿瘤细胞的耐药机制及体内ADME*过程和相关转运体 [6]

*ADME: 指药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄 (absorption, distribution, metabolism, excretion)

大量研究发现，多个TKIs人体暴露量或血药浓度与疗效及药物不良反应直接相关 [7]。例如，吉非替尼、伊马替尼、培咗帕尼等均已被证明体内暴露量或谷浓度维持在某一水平以上，可显著提高患者生存期或改善病情指标 [8,9]。

一项入组96名胃肠道间质瘤患者的临床试验，对伊马替尼谷浓度 (C trough) 与患者无进展生存期进行了研究，结果发现，无论病发位置在小肠还是胃部亦或不做病发部位细分的患者，C trough大于760ng/mL的患者与小于该浓度的患者间，无进展期均有显著性统计学差异 (p=0.049, p=0.043, p=0.0256) [10]。

而一项培咗帕尼治疗肾细胞癌的III期临床随机对照试验显示，当患者体内C trough>20.5 μg/mL时，可获得更长无病生存期 [11]。

培咗帕尼谷浓度 (C trough) 阈值20.5 μg/mL与无病生存期 (DFS) 关系图 (Early C trough：服药3或5周谷浓度；Late C trough：服药16或20周谷浓度；NE：not estimable 无估测值) [11]

另外一项舒尼替尼治疗日本肾细胞癌的临床试验则显示，舒尼替尼及其活性代谢物的总体谷浓度＞75ng/mL的患者均因不良反应而被迫中止服药或减少剂量。而试验中，总体谷浓度<50ng/mL的患者比≥50ng/mL具有更好的无进展生存期和总生存期 [12]。

除肿瘤细胞基因突变引起耐药以外，代谢酶和外排转运体的基因多态性导致体内暴露不足或靶标TKIs浓度过低也是引起TKIs耐药的重要原因 [6]。由于药物靶点的不充分抑制，可能导致致癌驱动途径的上调，最终导致癌症的进展 [13]。

03

治疗药物监测与药物基因组检测助力精准用药

肿瘤发病机理复杂，TKIs虽然极大提高了肿瘤的治疗效果，但易复发且其在人体内的处置过程受到多重因素影响而表现出相似症状的安全性或有效性大相径庭。个体化的精准用药势必是实现TKIs靶向治疗和肿瘤个体化治疗的一种有力途径。

判断肿瘤患者是否有较好的分子响应，将肿瘤基因检测和分子诊断贯穿TKIs治疗的始终，显得至关重要。

而治疗药物浓度监测 (TDM) 和药物基因组检测则能全面了解药物的体内处置情况，在用对药的情况下，指导医生及时调整和优化患者剂量，为患者用药安全和有效性保驾护航。

液相串联质谱技术具有高准确度、高灵敏性和高特异性，相对于传统免疫分析法，准确度更高不易产生交叉污染。基于液相串联质谱优秀的检测性能，华大基因已开发出多个TKIs药物浓度定量分析的检测产品。该检测产品参考《液相色谱-质谱临床应用建议》，进行方法学全面验证，定量准确，快速。1-2个工作日即可获得分析报告。

华大基因除拥有多台三重四极杆类质谱仪外，同时拥有自主品牌的MALDI-TOF质谱仪，在实现TKIs血药浓度准确定量的同时，可以进行药物基因组多态性分析，为临床医生和患者提供多维度的个体化用药指导。

[1] Jiao et al. Advances in studies of tyrosine kinase inhibitors and their acquired resistance. Molecular Cancer (2018) 17:36.

[2] Westover D. et al . Mechanisms of acquired resistance to first- and second-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors. Ann Oncol. 2018 Jan 1;29(suppl_1):i10-i19.

[3] Oxnard G.R. et al. Assessment of Resistance Mechanisms and Clinical Implications in Patients With EGFR T790M-Positive Lung Cancer and Acquired Resistance to Osimertinib. JAMA Oncol. 2018 Nov 1;4(11):1527-1534.

[4] Piotrowska Z. et al . Resistance to First-Line Osimertinib in EGFR-mutant NSCLC: Tissue is the Issue. Clin Cancer Res. 2020 Mar 26.

[5] Groenland S.L. et al . Individualized dosing of oral targeted therapies in oncology is crucial in the era of precision medicine. Eur J Clin Pharmacol. 2019 Sep;75(9):1309-1318.

[6] Neul C. et al. Impact of Membrane Drug Transporters on Resistance to Small-Molecule Tyrosine Kinase Inhibitors. Trends Pharmacol Sci. 2016 Nov;37(11):904-932.

[7] Verheijen R.B. et al . Practical Recommendations for Therapeutic Drug Monitoring of Kinase Inhibitors in Oncology. Clin Pharmacol Ther. 2017 Nov;102(5):765-776.

[8] Yu H. et al. Practical guidelines for therapeutic drug monitoring of anticancer tyrosine kinase inhibitors: focus on the pharmacokinetic targets. Clin Pharmacokinet. 2014 Apr;53(4):305-25.

[9] Zhao Y.Y. et al . The relationship between drug exposure and clinical outcomes of non-small cell lung cancer patients treated with gefitinib. Med Oncol. 2011 Sep;28(3):697-702.

[10] Bouchet S. et al . Relationship between imatinib trough concentration and outcomes in the treatment of advanced gastrointestinal stromal tumours in a real-life setting. Eur J Cancer. 2016 Apr;57:31-8.

[12] Takasaki S. et al . Relationships between sunitinib plasma concentration and clinical outcomes in Japanese patients with metastatic renal cell carcinoma. Int J Clin Oncol. 2018 Oct;23(5):936-943.

[13] Gillis N.K. et al . The pharmacogenomics of drug resistance to protein kinase inhibitors. Drug Resist Updat. 2016 Sep;28:28-42.

滑动查看