撰文:挑食的免疫喵
来源:闲谈 Immunology
所谓 T 细胞耗竭(T Cell Exhaustion)就是指常见慢性感染和癌症患者体内T细胞功能丧失。
由于长期暴露于持续性抗原或慢性炎症,疲惫的T细胞逐渐失去效应功能,记忆T细胞特征也开始缺失。不过这种耗竭是可以逆转的,至少部分逆转,主要是通过阻止PD-1之类的抑制性通路。
1 T 细胞耗竭概念 急性感染和疫苗接种后,初始T细胞被抗原、共刺激和炎症激活,以指数方式增殖向效应 T 细胞(effector T cell)和记忆 T 细胞(memory T cell)分化。 慢性感染和癌症病人,由于长期暴露于持续性抗原和炎症,T 细胞受到持续刺激,精疲力竭的 T 细胞逐渐失去效应功能,记忆T细胞特征也开始缺失,称为 T 细胞耗竭(T Cell Exhaustion)。 耗竭 T 细胞在功能上有别于效应 T 细胞和记忆 T 细胞,其特点是效应功能丧失,抑制性受体(IRS)表达增高且持续,表观遗传和转录谱改变,代谢方式改变。 T 细胞衰竭是癌症病人免疫功能障碍主要因素之一。
2 T 细胞耗竭特征
效应功能累进式丧失
细胞因子产生缺陷,早期:IL-2和TNF产生缺陷。衰竭期:IFN-γ产生缺陷。可能保留产生趋化因子的能力,包括MIP-1α,MIP-1β,和RANTES等。 一般来说,耗竭 T 细胞效应功能丧失因疾病而异,与病原体负荷、病原体复制模式和位置、抗原表达以及炎症环境等有关。
对稳态细胞因子的反应性改变
记忆 T 细胞的一个关键特性:通过细胞因子IL-7和IL-15,以不依赖抗原的方式,维持细胞的功能及稳态自我更新。
在慢性感染过程中,病毒特异性的耗竭 T 细胞,由于IL-7Rα和IL-2/15Rβ信号通路的缺陷,无法通过IL-7和IL-15介导稳态自我更新。
耗竭 T 细胞增殖是通过持续的抗原信号来维持的。但耗竭 T 细胞会失去对额外增殖信号的反应能力,并且对未来的相同抗原刺激没有反应,导致记忆稳态的丧失,也是人类耗竭 T 细胞的一个特征。
持续表达抑制性受体
耗竭 T 细胞的一个关键特征是多IRS的增加和持续表达。免疫检查点抑制剂可以部分地逆转 T 细胞耗竭。
近些年,越来越多的抑制性受体被发现,见下表:
抑制性受体,在效应T细胞中有短暂表达,以确保在其发挥完作用后,功能被抑制,维持免疫稳态,避免自身免疫性疾病。
在许多慢性感染和癌症中,多个IRS的共同表达是耗竭 T 细胞的共同特征,因而联合靶向是目前治疗癌症的主要临床治疗策略。
代谢改变
代谢可塑性是淋巴细胞的一个主要特征,随激活和环境而变化。急性感染期间,CD8+T 细胞线粒体氧化磷酸化从静止状态转化到糖酵解,以满足活化的效应 T 细胞所需的能量。
耗竭 T 细胞的转录图谱显示代谢失调。在体外,PD-1交联减弱PI3K、Akt和mTOR信号,直接影响代谢途径,包括抑制糖酵解。在体内,发育中的耗竭 T 细胞表现出代谢紊乱,包括抑制细胞呼吸、降低葡萄糖摄取和线粒体能量失调。
PD-1阻断可以恢复合成代谢,增强葡萄糖摄取,导致肿瘤微环境中葡萄糖的增加。
细胞转录和表观遗传学改变
与效应 T 细胞和记忆 T 细胞相比,耗竭 T 细胞现在被认为有一个独特的转录程序。基因表达的变化包括编码IRS,转录因子,控制TCR信号通路、共刺激和细胞因子信号以及细胞代谢。
Laura M. McLane,C ,ARjats.cls January 17, 2019
3 T 细胞耗竭的相关调节因素
慢性感染或癌症的一个关键特征是 T 细胞持续接触抗原,高抗原负载和长时间的抗原暴露都会导致更严重的 T 细胞衰竭。
促T细胞衰竭的可溶性介质
促进T细胞耗竭的细胞因子 IL-10 IL-10是一种STAT3诱导的细胞因子,常与减弱T细胞活化有关。阻断IL-10可预防和/或逆转 T 细胞耗竭。多种免疫细胞类型,包括树突状细胞、B细胞、单核细胞、CD8+T 细胞和非调节性CD4+T 细胞都能产生IL-10。 IL-10的作用可能通过STAT3直接作用于 T 细胞,通过APC的调节间接作用于T细胞,或两者兼有。使用IL-10中和抗体结合治疗疫苗,可增强CD8+T和CD4+T 细胞的应答,减少病毒载量。癌症免疫治疗领域,也在研究类似的方法 TGF-β
TGF-β通过激活下游SMAD转录,减弱或抑制免疫细胞活化。
在急性感染过程中,TGF-β作为效应功能的负调节因子,通过抑制T-bet上调促凋亡因子Bim。在慢性病毒感染期间,TGF-β的表达和/或下游SMAD2激活是Tex细胞的特征。
拮抗T细胞耗竭的细胞因子 IL-2
IL-2是 T 细胞存活和活化所必需的关键细胞因子,增强感染和肿瘤免疫应答。用IL-2来重振耗竭 T 细胞的治疗效果喜忧参半。与PD-1通路阻断相结合,IL-2在慢性LCMV感染中具有明显的协同作用,为肿瘤免疫治疗提供了一种有吸引力的策略。
然而,在持续感染期间,IL-2也能引起抑制性T细胞(Tregs)的扩张;在HIV感染的情况下,IL-2治疗增加了CD4+T 细胞的数量,但对CD8T细胞和病毒复制的影响不大。然而,增加IL-2对耗竭 T 细胞的影响,同时最小化对Tregs的影响的新策略,在调节慢性感染和癌症的衰竭方面具有相当大的价值。
IL-21
IL-21是另一种与IL-2相似的γ链细胞因子。缺乏IL-21R信号的情况下,CD8+T 细胞无法控制慢性病毒感染,提示IL-21在维持CD8+T 细胞应答和/或拮抗衰竭中起一定作用。
IL-21主要由滤泡辅助CD4+T 细胞产生,直接促进BATF的表达,该转录因子参与启动或维持抗病毒CD8+T细胞功能。在慢性感染期间,IL-21可能维持CD8+T 细胞反应,至少部分拮抗衰竭。
有复杂作用的细胞因子 1型IFN 1型IFN (IFN-α/β)是典型的具有双重作用细胞因子。IFN-α/β是关键的促炎性细胞因子,其可通过直接诱导抗病毒活性和激活先天免疫。 但是在慢性感染和肿瘤中IFN-α/β可以诱导上调IL-10、IDO、PD-L1和 T 细胞应答的其它阴性调节因子表达。IFN-b/s也可通过Fas/FasL介导的 T 细胞死亡,促进活化 T 细胞的消耗。
T细胞耗竭的非细胞因子因素
除了细胞因子外,其他可溶性介质也与 T 细胞衰竭有关。
前列腺素E2(PGE-2)是由花生四烯酸合成的一种脂质,兼具促炎分子和免疫抑制剂的双重作用,可限制免疫应答。
PGE-2在体外抑制效应 T 细胞的存活和功能,在慢性LCMV感染中阻断PGE-2与PD-1通路阻断协同作用。在细胞外ATP/ADP水解释放腺苷时,腺苷也可作为免疫调节信号,腺苷可通过A2AR和其他腺苷受体来抑制 T 细胞功能,并导致耗竭。
免疫调节细胞
传统的CD4+T细胞一定程度上拮抗CD8+T细胞衰竭。CD4+T细胞的丢失,慢性LCMV感染或者HIV感染导致更严重的细胞衰竭,在慢性LCMV感染的情况下,出现终身病毒血症和不受控制的感染。 CD4+Treg具有抑制效应 T 细胞活化和增殖的免疫抑制性质。在急性和早期的慢性感染期间。Treg产生抑制性细胞因子,如IL-10和TGF-β,Treg数量增加HCV感染以及癌症进展。 其他免疫调节细胞例如已耗尽的APC、髓细胞衍生的抑制细胞、CD8+Treg、以及NK细胞可促进 T 细胞耗竭
4 T细胞耗竭的免疫疗法
耗竭 T 细胞表达抑制性受体,免疫检查点抑制剂阻断这些信号,已经证实其良好的抗肿瘤作用,逆转耗竭 T 细胞,恢复肿瘤微环境肿瘤浸润T细胞(TIL)功能。
免疫检查点抑制剂
已上市及在研的部分免疫检查点抑制剂:
PD1抑制剂:Opdivo(BMS)、Keytruda(MSD) 、替雷利珠(百济)、卡瑞利珠(恒瑞)、Libtayo(Sanofi/Regeneron)、特瑞普利(君实)、信迪利单抗(信达) PD-L1抑制剂:Tecentrip(Roche)、Imfinzi(AZD)、Bavencio(pfizer/Merck) CTLA-4抑制剂:Ipilimumab(BMS)多个类似药及双特异性抗体在开发 anti-LAG3:IMP321(Immutep公司),IMP731(GSK-2831781)(Immutep/GSK),Relatlimab(BMS/小野),LAG525(Imutep/诺华),TSR033(Tesaro),BI754111(BI) anti-OX40激动型:IBI101(信达)、Pogalizumab(Roche)、Tavolimab(Astrazeneca)、PF-04518600(Pfizer) anti-Tim3:TSR-022(Tesaro) Sym023(Symphogen A/S )BMG-453(诺华) anti-TIGIT:MTIG7192A(Genentech)
联合免疫疗法
在慢性感染和癌症的背景下,多个抑制性受体(IRS)在耗竭 T 细胞上共同表达,提示多个IRS协同负性调节耗竭 T 细胞。
在慢性LCMV中,共阻断LAG-3和PD-1通路,表现出 T 细胞衰竭的强劲和协同逆转,在肿瘤系统和其他感染模型中也有类似的结果。
靶向IRS和共刺激受体,加入细胞因子或细胞因子阻断 IR 阻断剂,以及检查点阻断与放射、化疗和靶向治疗等更传统的癌症治疗相结合,显示出许多潜在的有益的细胞效应。将PD-1阻断与基于细胞的免疫治疗(如CAR-T细胞)相结合,可以提高逆转T细胞耗竭效应。
目前正在进行从CAR-T细胞中基因敲除PD-1的试验,以完全避免该检查点对肿瘤微环境的负性调节。
上表为联合免疫疗法临床试验
第自身免疫疾病的耗竭T细胞
自身免疫疾病中 T 细胞显示耗竭 T 细胞的转录特征。由自身抗原长期刺激的自身反应T细胞可能表现出衰竭的特征。针对耗竭 T 细胞的进一步研究,可能对于自身免疫性疾病的治疗,带来新的策略。
喵评:T细胞功能耗竭,成为无能的T细胞,是免疫逃逸的重要机制。
主要参考文献
Wherry EJ. 2011. T cell exhaustion. Nat. Immunol. 12:492–99
Doering TA, . 2012. Immunity 37:1130–44
Moskophidis . 1993,Nature 362:758–61
Day CL,. 2006. Nature 443:350–54
Laura M. McLane,C ,ARjats.cls January 17, 2019
Wherry EJ, . Nat. Rev. Immunol.15:486–99
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