肝癌等实体瘤对PD-1抗体治疗应答率相对较低,与肿瘤免疫抑制微环境及肿瘤组织中CD8+T细胞,特别是干性样CD8+T细胞浸润数量不足有关。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)与肝癌的发生发展密切相关,是肝癌免疫微环境的重要组成部分。肿瘤组织中M2型TAMs可通过直接或间接方式抑制CD8+T细胞招募与激活,且因其溶酶体中半胱氨酸蛋白酶高度活化而丧失抗原呈递能力;而M1型TAMs不仅通过吞噬肿瘤细胞清除肿瘤,还可作为抗原提呈细胞向CD8+T细胞呈递肿瘤抗原,启动适应性抗肿瘤免疫,并为干性样CD8+T细胞提供适宜的生存空间。因此,将肿瘤组织中丰富的M2型TAMs重编程为M1型,将有利于改善肿瘤免疫抑制微环境,增加肿瘤组织干性样CD8+T细胞数量,有望改善PD-1抗体肝癌治疗效果。
新闻网讯 9月13日,《自然-通讯》(Nature Communications)在线发表华中科技大学生命科学与技术学院、国家纳米药物工程技术研究中心甘璐教授、杨祥良教授团队完成的研究论文“Cell microparticles loaded with tumor antigen and resiquimod reprogram tumor-associated macrophages and promote stem-like CD8+T cells to boost anti-PD-1 therapy”。
该研究通过对巨噬细胞进行工程化改造,获得过表达肝癌抗原甲胎蛋白(AFP)的微颗粒(MPsAFP),进一步偶联M2型巨噬细胞靶向肽(M2pep),并负载TLR7/8激动剂瑞喹莫德(R848),构建R848@M2pep-MPsAFP纳米药物。利用巨噬细胞来源微颗粒对肿瘤组织的天然靶向性以及M2pep对M2型TAMs的高亲和性,R848@M2pep-MPsAFP靶向递送R848到肝癌组织M2型TAMs,使其逆极化成M1型,改善肝癌免疫抑制微环境,促进CD8+T细胞浸润。另一方面,逆极化后的M1型TAMs将AFP抗原加工后提呈给CD8+T细胞,诱导抗原特异性CD8+T细胞激活;促进干性样CD8+T细胞增殖并分化成具有杀伤效应的终末耗竭型CD8+T细胞。R848@M2pep-MPsAFP与PD-1抗体联用能够产生持久的抗肿瘤免疫记忆,进一步诱导干性样CD8+T细胞增殖分化,显著抑制Hepa1-6皮下、原位肝癌小鼠及二乙基亚硝胺(DEN)诱导的原发肝癌小鼠的生长,有效防止肿瘤复发。
此外,利用过表达模式抗原卵清蛋白(OVA)的巨噬细胞来源微颗粒(MPsOVA)制备的R848@M2pep-MPsOVA,可有效改善PD-1抗体对黑色素瘤B16-OVA荷瘤小鼠的治疗效果。该工作提出了一种通用的肿瘤免疫治疗新策略,为发展PD-1抗体等免疫检查点抑制剂赋能技术提供了新思路。
生命学院甘璐教授、杨祥良教授为论文的共同通讯作者,生命学院博士后张晓琼、韦朝晗及讲师雍土莹为论文的共同第一作者。同济医学院附属同济医院张必翔教授、陈孝平院士对该研究给予了大力帮助。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金及博士后科学基金等项目的资助。
甘璐教授、杨祥良教授团队近年来围绕胞外囊泡纳米药物的肿瘤靶向递送、肿瘤微环境改造以及PD-1抗体赋能等开展了系统深入的研究,主要研究成果发表在Nature Biomedical Engineering(2019)、Nature Communications(2019,2021,2022,2023)、Advanced Materials(2022)、Nano Today(2021,2022)、Chemical Engineering Journal(2022,2023)等期刊,部分研究成果正在开展临床转化。
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