PD-1 vs PD-L1，肿瘤免疫治疗，谁的效果好？

一、PD-1 和 PD-L1 单抗：免疫治疗的两大门派

如果把癌症的免疫治疗比做“江湖”，那么江湖上就有两大门派：PD-1 和 PD-L1。

如今吃个早餐，都会出现“喝粥”和“喝奶”两派的争斗，面对癌症免疫治疗这样一个重要的领域，很多人会关心这样一个问题：PD-1 和 PD-L1 谁是武当，谁是少林？到底哪家强？要回答这个问题，有必要先简单介绍一下 PD-1 和 PD-L1。 

T 细胞依靠表面的“T 细胞受体”，识别癌细胞表面的抗原，并杀死癌细胞。 

但是，如果癌细胞有 PD-L1，就可以结合 T 细胞表面的 PD-1，达到“麻醉”T 细胞的效果，让 T 细胞不能捕杀癌细胞。

PD-1 单抗和 PD-L1 单抗，是用来进行癌症免疫治疗的药物，可以分别结合并封闭 PD-1 和 PD-L1，从而解除 T 细胞的“麻醉”。

T 细胞又可以继续捕杀癌细胞。PD-1 和 PD-L1 单抗虽属两个门派，但关系还是比较近的。其实在癌症免疫治疗领域还有其他门派，比如 CTLA-4 单抗，但不像 PD-1 和 PD-L1 这两支门派发展得枝叶茂盛。

目前全球正式成为药物的，已经有 7 个 PD-1 单抗和 3 个 PD-L1 单抗，其中有 4 个 PD-1 单抗来自中国。PD-1 和 PD-L1 到底哪家强？我们来看看两大门派的表现吧。

二、“PD-L1派”的效果

阿替利珠单抗是抗 PD-L1 抗体。2018 年 12 月，阿替利珠单抗获得美国 FDA 批准，成为晚期非鳞 NSCLC 的一线治疗。  

支持阿替利珠单抗获批的数据，来自 IMpower150 临床试验。IMpower150 总共有 3 个治疗组，包括 A 组（阿替利珠单抗+化疗组），B 组（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗组），和 C 组（贝伐珠单抗+化疗组）。

贝伐珠单抗是抗 VEGF 抗体药，化疗使用的是紫杉醇和卡铂两个化疗药物。  在此之前，C 组方案是这类患者的标准治疗。根据 IMpower150 当时公布的结果，B 组比 C 组显示出治疗优势，FDA 批准的也是 B 组治疗方案，即在贝伐珠单抗＋化疗的基础上，再添加阿替利珠单抗。

但是，大家其实更关心的，是更常用的三药联合方案，即阿替利珠单抗+两个化疗药物，能否战胜标准治疗？这个疑问到最近才有答案。  

在今年的美国癌症研究协会（AACR）年会上，IMpower150 临床试验的最终分析结果终于获得公布。（因为受到新冠疫情的影响，今年的年会是在线会议。）

根据所公布的结果，A 组总生存（OS）中位数为 19 个月，B 组为 19.5 个月，C 组为 14.7 个月，虽然 A 组和 B 组都高于 C 组，但是 A 组与 C 组之间并没有统计学的差异。 

(图：IMpower150 数据，来自 AACR 2020 , Socinski et al)

这意味“阿替利珠单抗+化疗”未能战胜标准治疗，需要同时使用阿替利珠单抗、贝伐珠单抗和两种化疗药物（紫杉醇和卡铂）的四联疗法。使用这个四联豪华疗法，患者的死亡风险降低了 20%，总生存提高了 4.8 个月。 

在 FDA 批准的适应症中，没有对 PD-L1 的表达做出要求，但是目前 IMpower150 的亚组分析结果表明，只有在 PD-L1 有表达的人群中，阿替利珠单抗联合疗法才能显出更好的优势。 

在另外一个临床试验中（IMpower132），尝试了阿替利珠单抗联合培美曲赛＋卡铂作为非鳞癌患者的一线治疗，但是未能取得成功，没有显示出比单独使用化疗有更显著的 OS 优势^[1]。 

以上是非鳞癌 NSCLC 的适应症。阿替利珠也对鳞癌进行了冲击，在 IMpower131 临床研究中，阿替利珠单抗联合化疗（白蛋白紫杉醇＋卡铂）对晚期非小细胞鳞癌患者进行一线治疗，但是很可惜，没有显示出比化疗有明显的 OS 优势^[2]。  

与化疗断舍离，阿替利珠也尝试过单药治疗，希望能成为 PD-L1 阳性的非小细胞肺癌的一线治疗。但是，IMpower110 临床研究的初步结果表明，只有在 PD-L1 高表达的患者中，阿替利珠才能显示出明显优势^[3]。

目前该适应症尚未获得正式批准。

总体上来说，PD-L1 抗体联合化疗的结果不是很理想。因为 PD-L1 抗体识别的是 PD-L1，所以无论是单用还是联用，只有在 PD-L1 高表达的患者效果比较明显。

PD-L1 派中除了罗氏的阿替利珠单抗，AZ 的度伐利尤单抗也在晚期非小细胞肺癌领域进行了探索，但是在 MYSTIC 研究中采用度伐利尤单抗单药一线治疗，得到阴性结果，在复发或转移型头颈鳞癌中，度伐利尤单抗也铂类化疗后二线使用的临床研究中失败。

阿维单抗（avelumab），也在晚期胃癌中开展的临床试验失败。

当然，PD-L1 派还是有一些亮点，比如度伐利尤单抗获得了批准，用于不可手术切除的 3 期非小细胞肺癌，阿替利珠单抗联合化疗也获批用于小细胞肺癌、三阴性乳腺癌。

三、“PD-1派”的效果

PD-1 派的代表是 K 药。对于晚期 NSCLC 的一线治疗，K 药的适应症不但覆盖了鳞癌、非鳞癌，而且对于 PD-L1 阳性的患者，K 药还可以单独使用，不需要与化疗联用。

K 药作为单独使用的时候，只需要患者有 PD-L1 表达就行，是“给点阳光就灿烂”，不像 PD-L1 抗体阿替利珠那样，需要 PD-L1 表达量很高。 

在 K 药的 KEYNOTE-042 临床研究中，对于 PD-L1 ≥ 1% 的患者，K 药一线单用要显著优于化疗，患者 OS 由单纯化疗的 12.1 个月提升到 16.7 个月，降低患者死亡风险 19%。

KEYNOTE-042 临床试验 KM 总生存曲线（数据来自文献 9）

2019 年 9 月，K 药单药一线治疗 NSCLC 的适应症已经在中国获得批准，适用于 PD-L1 阳性（TPS ≥ 1%）、无 EGFR/ALK1 驱动突变的晚期患者。

对于 PD-L1 没有表达的患者，K 药必须与化疗联用。2019 年世界肺癌大会（WCLC）上，KEYNOTE-021 G、KEYNOTE-189 和 KEYNOTE-407 的汇总分析提示，对于 PD-L1 阴性的患者采用 K 药联合化疗较单纯化疗可以显著的改善患者生存。

无 PD-L1 表达患者 KM 总生存曲线（来自 WCLC2019 Dr. Borghaei 等报告）

如果患者的亚型是鳞癌，K 药可以与白蛋白紫杉醇＋卡铂联用，也可以与紫杉醇＋卡铂联用。KEYNOTE-407 临床研究显示，与化疗相比，联用 K 药后患者死亡风险降低 36%，中位 OS 从 11.3 个月提高到 15.9 个月^[4]。

对于非鳞癌，K 药可以与培美曲塞＋含铂化疗联用。KEYNOTE-189 临床研究显示，与化疗相比，K 药联合化疗取得成功，患者死亡风险降低 44%，中位 OS 从 10.7 个月提高到 22 个月^[5]。 

在 2019 年 WCLC 上，同时报道的还有卡瑞利珠单抗的 3 期临床研究。卡瑞利珠是一个本土制造的 PD-1 单抗，已经获批用于治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌等适应症。

卡瑞利珠单抗 IC50、EC50 更低，活性更强，同时卡瑞利珠单抗在人体中的 PD-1 受体占有率高，单次给药后第 22 天仍超过 95%。卡瑞利珠单抗在血浆中半衰期短仅 5.5 天，可能减少免疫相关不良反应的发生，即使发生也更易恢复。

WCLC 上所报道的，是对晚期非鳞 NSCLC 的一线治疗临床试验。无进展生存（PFS）是该临床研究的主要终点，对试验结果的中期数据分析表明，与化疗（卡铂＋培美曲赛）相比，卡瑞利珠单抗联合化疗显示出了明显的临床获益：化疗组中位 PFS 为 8.3 个月，卡瑞利珠单抗联合化疗组提高到了 11.3 个月，疾病进展风险减少了 39%，差异显著（p = 0.0002）。 

(图：卡瑞利珠单抗数据，来自 WCLC 2019, 周彩存教授报告）

对于其他指标，卡瑞利珠联合化疗组也显示出更高的客观缓解率（60.0% vs. 39.1%，p<0.0001)，更长的总生存（明显长于对照组的 20.9 月，p = 0.0272）。  

目前的临床结果表明，卡瑞利珠单抗联合培美曲塞/卡铂安全性可接受, 未观察到新的安全性问题，该方案有望成为一线标准治疗方案，用于 EGFR/ALK 野生型的晚期非鳞 NSCLC 患者。

卡瑞利珠单抗肺癌适应症已于 2019 年 9 月获得优先审评资格，预计今年能够获批。

除了肺癌领域，在晚期肝癌上，卡瑞利珠单抗已经成为国内唯一获批适应症的免疫检查点抑制剂。对于晚期胃癌，O 药在 ATTRACTION-2 临床试验中获得成功，已获批适应症。

在头颈鳞癌中，K 药、O 药也都在临床研究中取得了成功，已获批适应症。

四、“PD-1派”的优势，可能源于能同时封闭 PD-L1 和 PD-L2

要严格地评判出优劣，理论上需要进行头对头的临床试验。在没有这个数据的情况下，只有以化疗的效果作为参照，比较 PD-1 单抗和 PD-L1 单抗的相对优势。

同样用于治疗非鳞 NSCLC，比较 K 药和阿替利珠单抗，可以看出 K 药的死亡风险降低更多，中位 OS 的延长也更长。在江湖上比武、争高下，需要比试不同的科目。

如今比较“PD-1 派”和“PD-L1 派”，非小细胞肺癌只是一个科目，对于其他的癌症，“PD-1 派”是否也有优势呢？  

有一个发表在医学杂志《JAMA 肿瘤学》上的荟萃分析，收集了 19 个随机、有对照的临床试验，涉及胃癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、尿路上皮癌等癌症，共有 11379 例患者。

对这些临床结果，中国医科院肿瘤医院王洁教授团队采用了首创的“镜像法则”，进行配对比较，结果发现 PD-1 单抗比 PD-L1 单抗有优势，OS 和 PFS 的改善更明显，同时不良反应发生率相当^[6]。  

此外，研发 O 药的 BMS 公司，在早期时手里既有 PD-1 单抗，也有 PD-L1 单抗，同时在非小细胞肺癌、肾细胞癌、黑色素瘤等患者中进行了两个大型的 1 期临床试验，结果发现 PD-L1 单抗效果不理想，治疗后一般只能获得 6%～17% 的客观缓解率，但 PD-1 单抗 O 药却可以达到 20%～25%^[7,8]。

基于临床试验的结果，BMS 放弃了“PD-L1 派”，选择继续推进更有优势的 O 药，成为第一款获得批准的 PD-1 单抗药物。 

一个临床研究失利了，可能与研究方案的设计，以及这个药物本身的特性有关，但如果一系列研究都不顺利，则有可能是这个靶点的选择有问题。

这就像江湖里，如果一个徒弟不行，也许是学艺不精，也可能是对手太厉害；如果几个徒弟都技不如人，那说明这个门派的武功修为平平。

PD-L1 中除了有阿替利珠单抗，还有度伐利尤单抗（I 药）。但是在一线单药治疗 NSCLC 的 MYSTIC 临床研究中，I 药也失利了，即使在 PD-L1 ≥ 25% 的患者中，也未能战胜化疗。

反观 PD-1 门派，除了 K 药取得了一系列的阳性结果外，国内自主研发的卡瑞利珠单抗一线联合化疗在非鳞癌中取得了成功，信迪利单抗和替雷利珠单抗也都宣布，在一线联合化疗的 III 期临床研究中，分别在非鳞癌和鳞癌中获得了阳性结果。这就说明 PD-1 抗体可能在作用机制上要强于 PD-L1 抗体。

如果说“PD-1 派”有一定的优势，会是什么原因所导致呢？  从名字上，吃瓜群众以为 PD-1 只会一心一意地结合 PD-L1。呵呵，别傻了，其实 PD-1 也会结合 PD-L2。癌细胞可一点不傻，除了表达 PD-L1，也会表达 PD-L2。 

所以，如果只是使用 PD-L1 单抗来进行治疗，PD-L1 是被封闭了，但癌细胞还是可以通过 PD-L2 来^“麻醉”T 细胞。

相比之下，如果使用 PD-1 抗体，直接把 PD-1 封闭住，不管是 PD-L1，PD-L2，还是“黑眼圈”PD-1，全都能搞定。  这样听上去，“PD-1 派”比较刚，感觉属于少林，而“PD-L1 派”有点儿“柔”，只是与 PD-L1 进行太极推手，属于武当。  

有人可能会疑问，为什么不同的门派，一定要分一个高下？  咱们似乎把癌症的治疗说成了江湖故事，但是癌症治疗绝对不是茶余饭后的说书，对于患者来说，尤其是晚期的患者，必须在治疗的黄金时期内选择最有效、最合适的治疗，无法先听一个段子，等感觉不过瘾，又再听一个。  

有人还会疑问，管它什么高下，既然癌症是共同的敌人，为什么不能像六大门派围攻光明顶那样，PD-1 和 PD-L1 单抗一起上呢？这两种抗体分别封闭 PD-1 和 PD-L1，同时一起上，效果岂不是会更好吗？  

癌症治疗还真不是江湖上斗殴，不能凭着人多势众进行人海战术。且不说药物的价格，如果把几种药物合在一起，副作用可能就会受不了。所以，到底能不能联用，不能根据只靠某种理论或者作用机制来指导，需要通过正式的临床试验来验证。

正如阿替利珠单抗，到底与哪种化疗联合，也得通过临床研究来给出说法。  从目前的结果看，在许多重要癌种中，以 K 药、卡瑞利珠单抗为代表的“PD-1”派，显然占了上风，尤其是对 NSCLC 的一线治疗。其他的 PD-1 单抗，能否同样显出满意的治疗效果？还需要看未来临床试验的具体数据。  

希望“PD-1”派涌现出更多“狠角色”，更多的适应症获得批准，让患者获得更多的选择。

参考文献：
1.  Papadimitrakopoulou,V., et al., IMpower132: PFS and safety results with 1L atezolizumab+ carboplatin/cisplatin+ pemetrexed in stage IV non-squamous NSCLC. J Thorac Oncol, 2018. 13(10): p. S332-S333.2. Jotte, R., et al., Atezolizumab in CombinationWith Carboplatin and Nab-Paclitaxel in Advanced Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer (IMpower131): Results From a Randomized Phase III Trial. J ThoracOncol, 2020.3. Spigel,D., et al., LBA78 - IMpower110: Interim overall survival (OS) analysis of a phase III study of atezolizumab (atezo) vsplatinum-based chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment (tx) in PD-L1–selected NSCLC. Annals of Oncology, 2019. 30: p. v915.4. Paz-Ares, L., et al., Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2018. 379(21): p. 2040-2051.5. Gadgeel, S., et al., Updated Analysis FromKEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. JClin Oncol, 2020: p. JCO1903136.6. Duan,J., et al., Use of Immunotherapy With Programmed Cell Death 1 vs Programmed Cell Death Ligand 1 Inhibitors in Patients With Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol,2019.7. Brahmer,J.R., et al., Safety and Activity of Anti–PD-L1 Antibody in Patients with Advanced Cancer. New England Journalof Medicine, 2012. 366 (26): p.2455-2465.8. Topalian, S.L., et al., Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti–PD-1 Antibody in Cancer. New England Journal ofMedicine, 2012. 366(26): p.2443-2454.
9. Mok, T. S., Wu, Y. L., Kudaba, I., Kowalski, D. M., Cho, B. C., Turna, H. Z., ... & Kubota, K. (2019). Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. The Lancet, 393(10183), 1819-1830.

来源 | 一节生姜

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