Nature子刊 | 上海交通大学朱正纲/陈红专/韦朝春/于颖彦：中国胃癌的泛基因组分析

2022年9月15日，上海交通大学朱正纲、陈红专、韦朝春及于颖彦共同通讯在《Nature Communications》发表题为“Pangenomic analysis of Chinese gastric cancer”的研究论文，该研究报告了使用人类泛基因组分析的自动化流程为185对深度测序数据（370个样本）构建胃癌泛基因组，并在全基因组水平上表征基因存在-缺失变异（PAVs）。基因ACOT1、GSTM1、SIGLEC14和UGT2B17被鉴定为胃癌群体中高度缺失的基因。预测了一组来自未比对序列的GRCh38基因。该研究还鉴定出染色体9q34.2上的预测基因GC0643为肿瘤抑制基因。研究成果为解析中国人胃癌高发的分子遗传学背景提供了重要参考。

一、研究背景

自20年前首次发布以来，人类参考基因组（当前版本GRCh38）已经显著促进了广泛的生物医学研究。目前，几乎所有已发表的高通量基因组研究都是基于“map-to-single-reference基因组策略”。但是，人类基因组计划产生的参考基因组是从少量的个体样本中进行测序的，并不能反映不同群体的完整基因组状态。事实上，人类的参考基因组仍然是不完整的。

最近的一项研究表明，在人类参考基因组中有819个不连贯的间隙，一些来自大种群的长片段序列与目前的人类参考基因组不匹配。近年来，科学家们探索了一种新的方法，即泛基因组学方法，来研究参考基因组的缺失序列。泛基因组是指某个群体中所有个体基因组的总和，相较于单个人类参考基因组更能反映遗传多样性，在人类疾病相关基因组学研究中以泛基因组作为参照可能更为合适。泛基因组研究可能提高人类参考基因组（GRCh38）的完整性，促进精准医疗。

二、实验结果

本研究通过结合人类参考基因组和非参考序列，开发了一种癌症基因组学研究的新策略。该研究中使用HUPAN分析了185对（370个样本）胃癌和正常组织的WGS深度测序数据，构建了包含人类参考基因组（GRCh38）和80.88 Mbp新序列的胃癌泛基因组（GCPAN），基于GCPAN，对人胃癌的PAVs基因进行了特征分析。

在胃癌人群中共发现了261个非必需基因，其中195个非必需基因属于癌旁和癌组织共有基因。4个分布的基因ACOT1、GSTM1、SIGLEC14和UGT2B17在胃癌人群中表现出极高的缺失频率。与来自SGDP和90个汉族的数据集相比，ACOT1在中国汉族人群中显示出较高的缺失频率。GSTM1和SIGLEC14基因在东亚个体中缺失频率较高，而UGT2B17基因在所有亚洲个体中缺失频率较高。基因UGT2B17和GSTM1均富集于化学致癌信号通路中。这一发现部分解释了东亚地区胃癌，特别是中国汉族人群胃癌的高发病率。此外，本研究还预测了一组基因，其中，GC0643是胃癌的抑癌基因。总的来说，强大的泛基因组策略提供了对人类癌症基因组中基因PAV的更深入了解。

图1 GCPAN的组成

图2 a.分布基因的PAV分布谱；b.通过RNA-seq验证了87种癌症中分布基因的mRNA表达；c.胃癌与SGDP组间78个差异分布基因的分布特征；d.分布在前20位的基因可分为高度缺失的基因和低确实基因；e.四种HAGs在不同群体中基因缺失频率的比较

图3 基因缺失变异和分布基因功能富集

图4 以GCPAN为参考，预测了9个胃癌新基因的PAVs特征

图5 GC0643基因的染色体定位和功能富集

图6 GC0643基因的生物学功能

参考文献

Pangenomic analysis of Chinese gastric cancer. nature communications, 2022.