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二甲双胍
二甲双胍，也称为Glucophage，Glucophage XR，Fortamet等，自1995年以来一直用于2型糖尿病的口服治疗。二甲双胍有助于控制血糖(葡萄糖)水平，有时与胰岛素或其他药物结合使用。
在2005年，英国Evans在一项大型病例对照研究中首次发现二甲双胍可以降低乳腺癌风险后，对二甲双胍“抗癌”的研究呈现井喷态势。
服用二甲双胍的糖尿病患者，其癌症发生率显著较低，同时，与胰岛素和磺脲类治疗糖尿病的药物相比，二甲双胍与癌症死亡率下降有关。对肺癌患者来说，IV期肺癌合并糖尿病患者服用二甲双胍后，存活率显著提高。2018年ASCO公布的数据，与单独使用EGFR-TKI的总反应率为54.3%相比，二甲双胍和EGFR—TKI联合使用的总反应率较高，为71%。
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二甲双胍延缓耐药
关于二甲双胍延缓靶向药耐药方面，第三军医大学大坪医院何勇教授的团队开展了系列研究。
2014年4月何勇教授团队国际学术期刊《Plos one》，发现经典降糖药物二甲双胍可通过阻断IL-6而抑制上皮间叶转化（EMT）。同年5月，在国际著名学术期刊《Clinical Cancer Research》发表的文章证明，二甲双胍与EGFR-TKI联用可显著抑制TKI耐药细胞移植瘤生长，延长动物存活。
为了证实二甲双胍在临床是否有延缓EGFR-TKI耐药的作用，何勇教授团队联合国内六家医院做了多中心回顾性分析。发现合并糖尿病的EGFR敏感突变肺癌患者，如果采用二甲双胍降糖，其服用EGFR-TKI治疗肺癌的PFS和OS都明显优于采用胰岛素降糖的患者。这初步说明在糖尿病合并肺癌人群，二甲双胍对EGFR-TKI有延缓耐药或增效的作用。该研究结果于2015年12月发表于国际学术期刊《Cancer Letter》。
何勇团队进一步的研究发现，吉非替尼与二甲双胍联合用药对癌细胞增殖、侵袭及迁移抑制效应优于吉非替尼组，协同增效作用明显。
A:对照组；B:二甲双胍组;C:吉非替尼组;D:二甲双胍+吉非替尼联合培养组
联合用药使细胞中中Bcl-xl、Mcl-1蛋白表达明显减少，而Bax蛋白表达明显增加。说明对癌细胞的增殖抑制作用可能是通过促进其发生线粒体凋亡实现的。
促凋亡蛋白Bax和抗凋亡蛋白Bcl-xl、Mcl-1的表达水平变化
发生EMT的肿瘤细胞由于细胞间连接的缺失而更容易侵袭和迁移，吉非替尼不能逆转癌细胞发生的EMT改变，而双药联合使用时，二甲双胍通过影响Snail及Slug参与E-cadherin蛋白的转录调控，使得蛋白表达水平显著升高，同时Vimentin蛋白表达水平降低，说明二甲双胍可以明显逆转癌细胞的EMT改变。
EMT相关分子蛋白的表达水平变化
何勇教授团队牵头开展了从基础到临床的转化医学研究。受第三军医大学重大临床科研项目支持，发起了“二甲双胍联合TKI改善晚期非小细胞肺癌EGFR敏感突变患者疗效的研究”，这是一个随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究。
除了延缓耐药，二甲还可能会降低靶向药的副作用。EGFR-TKI少见但致命的并发症是间质性肺病。何勇教授团队发现EGFR-TKI能加重博莱霉素所致实验动物的肺间质纤维化，而二甲双胍通过降低pSMAD2 和 pSMAD3的表达并抑制了 TGF-β信号途径的活化，能抑制EGFR-TKI对间质纤维化的加重作用。
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何勇教授团队对二甲双胍还有哪些独到的见解？二甲双胍在癌症治疗方面有没有新的突破与新的理论依据？
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