一代靶向药耐药后有无T790M突变全凭运气？

写在前面

随着近几十年肺癌靶向药的不断推出，许多中晚期肺癌患者都成为靶向药的获益者。而非小细胞肺癌中第一大靶点EGFR突变，无疑是目前拥有最多获批靶向药的一个。

一代的TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂），吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代的阿法替尼、达克替尼，对于EGFR基因敏感突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，在无进展生存、有效率方面，与传统化疗相比均有明显延长，同时生存质量及耐受性较好。

然而在一段时间的“甜蜜期”之后，总是不可避免的出现耐药，通常在治疗的这个阶段都会进行二次基因检测，能否获得T790M突变，往往成为决定下一步治疗策略的关键。毕竟，第三代TKI奥希替尼(Osimertinib)，又叫AZD9291、泰瑞沙，就是基于20号外显子上的T790M突变的靶向药物。

近期，一篇江苏省人民医院发表在OncoTargets and Therapy上的单中心回溯性研究就试图回答一线治疗药物与T790M突变发生概率之间的关系究竟如何，以及EGFR不同位置靶点是否与产生T790M突变有关。

研究方法

本研究共纳入105位经一代靶向药治疗耐药后出现进展的非小细胞肺癌患者，平均年龄60岁（37-85岁），其中39名男性，66名女性。这些患者中大部分（n=60）一线治疗采用吉非替尼（易瑞沙），37名采用埃克替尼（凯美纳）。研究对比了一代靶向药治疗后T790M突变出现的概率，EGFR突变位点改变，以及治疗因素与其出现的相关性。

研究结果

105名患者中，57位有T790M突变，而48位没有检测出该突变，也就是T790M阴性。

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一线治疗前突变位点与T790M的关系

19突变出现T790M的比例最高（72%），21突变L858R其次（44.44%），其余罕见突变出现T790M的概率最低（33.33%）。P=0.036，统计学差异显著。

*注：P值小于0.05表示统计学差异显著。

02

一线治疗药物选择与T790M的关系

服用吉非替尼（易瑞沙）的患者出现T790M突变的概率远高于服用埃克替尼（凯美纳）的患者，（65% v.s. 40.54%， P=0.018）。

*注：P值小于0.05表示统计学差异显著。

03

一线治疗应答率与T790M的关系

一代靶向药治疗有效，临床评估为PR（部分缓解）的患者比SD（疾病稳定）患者产生T790M突变的概率高， 75.65% v.s. 50% （P=0.023）

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其他因素与T790M的关系

其他因素诸如患者年龄、性别、原发灶位置、有否脑转骨转或其他脏器转移、靶向药服用前是否手术以及是否经过化疗都与是否出现T790M突变无关！

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T790M与患者预后的关系

我们这么关注T790M突变究竟是为什么呢？下面的这两条线可以明确的回答这个问题。T790M突变阳性的患者PFS（无进展生存期）长达15个月，而T790M阴性患者仅为12个月。（P=0.019，统计学差异显著）

结论

看到这里可能很多盆友心已经凉了一半，如果我吃的是凯美纳，又恰好不是19突变，是不是说我能吃上三代靶向药的几率已经很低了呢？

作者也试图对这个问题作出回答，他做了多元分析来探究几个相关因素对于T790M突变出现概率的影响，结果如图：

这里的OR值越高，说明与T790M突变出现的相关性越大。我们不难发现，服用哪种一代靶向药，有否19突变的OR值不过是零点几，而一代靶向药应答率的OR值高达21.569！

翻译成大白话就是说，无论你是哪种EGFR突变，无论你吃哪种靶向药，只要你服用一代靶向药有效，那么出现T790M突变的希望就是相当高的呀！

当然本文也有一定的局限性，单中心研究、入组病人数不算多，可能存在某种程度上的偏倚，不过也为后续制定一代靶向药物服用方案带来了许多值得思考和借鉴的因素。