无心插柳的肺癌“神药”

作者：许柯

古诗有云“有心栽花花不开，无心插柳柳成荫”，有时一些不经意的举动却能带来意外的收获，比如赫赫有名的青霉素的发现就来源于一次意外。

1928年的一天，英国皇家陆军医疗队队长弗莱明结束了度假归来——在度假之前，他把所有细菌培养基一股脑堆在了实验室角落的长椅上。结果，他发现其中一个培养基不慎被霉菌污染了，霉菌周围一圈的葡萄球菌都被杀死了。当时的卫生条件不怎么样，培养基被污染这种情况其实很常见，大部分的研究员都会把异常的培养基丢掉，而这却引发了弗莱明的兴趣，他认为一定是霉菌分泌了什么东西导致葡萄球菌被杀死了。于是他趁热打铁，小心翼翼地提取了培养基里的霉菌，将它们纯化培养起来，发现了足以改变世界的药物——青霉素。

canakinumab就是这样一种与青霉素的发现有着异曲同工之妙的药物。canakinumab本是针对炎症而降低心血管风险的药物却意外发现了治疗肺癌的功效。可能就是这种美丽的偶然将使肺癌的治疗发生翻天覆地的变化。

一项针对心血管疾病的研究

美国布里格姆妇女医院心血管疾病预防中心主任 Paul Ridker 博士领导的名为CANTOS的研究旨在评判IL-1β单克隆抗体 Canakinumab（卡纳单抗，商品名为llaris）对复发性心血管事件的预防作用。

研究纳入10061例既往有心肌梗死病史且hsCRP≥2mg/L的动脉粥样硬化患者，随机分配接受安慰剂或canakinumab50mg、150mg和300mg，主要终点为重要的心血管事件（心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性卒中）的复发率。

2017年8月，CANTOS研究正式刊登在《新英格兰医学杂志》，初步结果显示，在心肌梗死和炎性动脉粥样硬化病史患者中，标准治疗基础上加用150mg 的canakinumab治疗后，重要心血管不良事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中等）的发生率与他汀安慰剂组相比下降了15%（HR=0.85，P=0.021），研究达到主要终点，基于CANTOS研究，canakinumab成为首个可通过直接针对炎症而显著降低心血管风险的治疗药物。

意外发现的肺癌治疗效果

CANTOS研究不仅很好地完成了自己的“本职工作”，还超额完成了肺癌领域的治疗研究。

虽然CANTOS的受试者都没有既往癌症史，但有24%的志愿者保持着吸烟的习惯，47%的志愿者有吸烟史，这些都是肺癌中公认的高风险因素。因此，CANTOS的受试者也是肺癌研究的合适对象。

在预设的安全性监测计划中，通过查看医疗记录了解随访期间的所有癌症的发生率，由独立评审委员会确定的癌症被用于癌症发病率的初步分析，CANTOS研究进一步分析结果显示，中位随访3.7年时，canakinumab可降低总体癌症死亡率。其中300mg组的癌症死亡率减少了51%。

300mg剂量组总体癌症的死亡风险降低了51%

（HR=0.49，P=0.0009）

如果单看肺癌一项的数据则颇为亮眼。相较于安慰剂组中肺癌占全部癌症发病的26%和死亡的47%，Canakinumab组则分别只有16%和34%。其效果因剂量而异，在每三个月使用300 mg剂量Canakinumab的患者中观察到肺癌的相对发生率降低了67%（HR 0.33，95% CI: 0.18-0.59），肺癌死亡率降低了77%（HR 0.23，95% CI: 0.10-0.54）。

300mg剂量组肺癌发生率分别降低了67%

（HR=0.33，P＜0.0001）

300mg剂量组肺癌死亡率降低了77%

（HR=0.23，P=0.0002）

为什么canakinumab可以治疗肺癌

一直有观点认为肿瘤的起源与慢性炎症有关。随着流行病学和分子生物学技术的发展，这一观点逐渐得到了印证，越来越多的研究表明炎症与肿瘤之间存在密切联系。各种炎症因素通过参与、改变微环境的形成影响肿瘤的发生与转移，以及肿瘤对于治疗的反应。

炎症在进展、转移和生长中的促肿瘤作用

Canakinumab是一种全人源化IgGk单克隆抗体，同时是一种选择性IL-1β抑制剂，对IL-1β具有高亲和力和特异性，其主要功能是作为内生性致热源参与炎症反应，从而靶向抑制肿瘤相关炎症反应并减少免疫抑制。临床研究也证实IL-1β抑制剂的抗肿瘤活性。

Canakinuma作用模式

关于肺癌的后续研究

基于CANTOS研究的亚组数据，研究者随即同时开启了四项全球肺癌相关的3期临床试验，分别对应新辅助、辅助、一线和二线治疗，以再次验证Canakinumab对肺癌的治疗效果。

其中三个研究CANOPY-1，CANOPY-2和CANOPY-A研究分别在中国多个中心入组患者。

总结

Canakinumab或许可以成为提高免疫联合治疗甚至是联合化学治疗疗效的突破口，一个意外的发现，可能将改变肺癌治疗的格局，怪不得Canakinumab被称为最值得期待的肺癌新药之一。

让我们一起期待后续的CANOPY研究，来验证Canakinumab治疗肺癌的可能性，给这个美丽的意外画上一个完美的句号。

此外，Canakinumab目前的售价大约为200mg/19800元，价格可谓是十分昂贵。希望Canakinumab在取得肺癌研究成果后可正式纳入治疗肺癌的药物中，随之纳入医保，让更广大的肺癌患者能真正体验上这款属于肺癌患者的“意外之礼”。

参考文献

[1] Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med. 2017;377(12):1119–1131. doi:10.1056/NEJMoa1707914.

[2] Ridker PM, Thuren T, Zalewski A, Libby P. Interleukin-1β inhibition and the prevention of recurrent cardiovascular events: rationale and design of the Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS). Am Heart J. 2011;162(4):597–605. doi:10.1016/j.ahj.2011.06.012.

[3] Ridker, PM, et al. Anti-Inflammatory Therapy withCanakinumab for Atherosclerosis Disease. Abstract #2127. 2017 European Societyof Cardiology (ESC), August 27, 2017, Barcelona, Spain.

[4] Coussens LM, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature 2002; 420: 860-67.

[5] O’Callaghan DS, O’Donnell D, O’Connell F, et al. The role of inflammation in the pathogenesis of non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2010; 5: 2024-36.

[6] Carmi Y, Rinott G, Dotan S, et al. Microenvironmental-derived IL-1 and IL-17 interact in the control of lung metastasis. J Immunol 2011; 186: 3462-71.

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