作者：张潇潇
12月29日，我们有幸邀请到天津黄河医院徐钰医生，为我们带来“希望之城-免疫检查点抑制剂系列科普”中，有关免疫治疗中如何正确使用激素的部分。徐钰医生深入浅出的讲解令我们受益匪浅，一起来回顾直播的精彩内容吧！（点击下方阅读原文，回顾精彩直播课程。）
专家介绍
徐钰
主治医师
天津市黄河医院
肿瘤二科主治医师
肿瘤学硕士
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会委员
肿瘤精准治疗专业委员会委员
肿瘤介入学专业委员会委员
天津市抗癌协会中西医结合肿瘤治疗专委会委员
直播回顾
一、免疫不良反应（irAE）与糖皮质激素概述
01
免疫不良反应
众所周知，肿瘤全身治疗有三把“尚方宝剑”，化疗、靶向治疗、免疫治疗。其中传统的化疗和靶向治疗作用于肿瘤细胞，药物直接抑制、杀伤肿瘤细胞。但是免疫治疗有所不同，通过激活机体自身免疫系统，免疫细胞吞噬、杀伤肿瘤细胞，从而达到抗肿瘤的目的。由于作用靶点不同、机理不同，免疫治疗的不良反应自然也是不同的。
独特的免疫不良反应
传统化疗的副作用随时间慢慢减少，而免疫不良反应可能出现在治疗开始时，以及治疗后很长一段时间内。
传统化疗的不良反应多为脱发、骨髓抑制、胃肠道反应等，而免疫不良反应常见的是关节痛、内分泌功能损伤、乏力、食欲减退等。
irAEs发生率较低，但涉及全身多系统
免疫不良反应的总体发生率比较低，在5%以下。其中皮肤毒性和内分泌毒性相对发生率在30%~40%，因此需要密切关注皮疹和甲状腺功能受损等常见不良反应。
大部分irAEs是可逆的
免疫不良反应大多可逆，毒性偏低的甚至可以自愈。最常发生的时间是治疗开始后1-6个月，经过系统、规律的治疗，预后还是不错的。
02
糖皮质激素
在CSCO指南中关于免疫不良反应的管理原则中，可以看到无论哪个级别的免疫不良反应，治疗首选的药物都是糖皮质激素，也就是我们常说的激素类药物。激素在免疫治疗中，处于基石的地位。
激素具有强大的抗炎作用，可以大大减少体内的炎性产物，缓解和抑制不良反应。
糖皮质激素主要抑制T淋巴细胞和巨噬细胞，而免疫检查点抑制剂产生不良反应的前提就是T细胞免疫的异常激活，因此糖皮质激素能够从根本上治疗免疫不良反应，在多种类型irAEs的病理活检结果中都得到了证实。
二、 免疫治疗中如何正确使用激素
01
中国人真实世界数据
真实世界研究中，中国人免疫不良反应发生率超过1/4，大部分为轻症，而且，有报道发生不良反应者可能使用免疫治疗效果更好。
02
治疗开始前（基线）非癌症因素使用糖皮质
激素不会降低ICI治疗有效率，PD-1抗体前
常规预处理使用激素不会影响患者获益。
因为非癌症因素使用激素，如类风湿关节炎、过敏等，不会影响之后免疫检查点抑制剂的治疗效果；而癌症因素下使用激素，如脑转移、骨转移等，会影响免疫治疗效果。
长期以来数据显示，大量使用激素的患者治疗效果相比于不使用或用量小的患者，免疫疗效更差，也给许多人留下了激素影响了患者的生存的印象。
不过，根据使用激素的原因进行分组研究，发现癌症因素使用激素的患者身体状况更差、晚期患者占比更高，还可能伴有肺阻塞、脑转移等状况，而这类患者本身的免疫疗效就会更弱。而在非癌症因素使用激素的患者中，免疫治疗的有效率并没有显著降低。因此，这个“锅”激素不背，很有可能是癌症本身导致的患者PS评分差、脑转移等影响了总体的免疫疗效。
当PD-1抑制剂联合培美曲塞等化疗药物时，需要进行激素预处理。最新研究表明，这种情况下使用激素不会影响免疫疗效。
应用激素预处理后，免疫治疗联合化疗（蓝色曲线）总生存期始终高于单纯化疗（红色曲线），证明疗效仍然可靠。
03
糖皮质激素在irAEs中的临床应用
按照作用时间，糖皮质激素可以分为短效、中效及长效激素。长效激素长时间使用可能会出现副作用及对肾上腺垂体轴的生理抑制，因此通常不选用地塞米松等长效激素来控制irAEs。3-4级irAEs推荐选取中效激素，如泼尼松或甲基泼尼松龙。
激素的剂量等级分为低剂量、中等剂量、大剂量、超大剂量、冲击剂量，根据不良反应发生的器官以及严重程度来选取。
对于明确诊断irAEs的患者，早期加用糖皮质激素是关键。在具体使用原则上，可借鉴风湿性疾病中激素的应用原则，通常按照受累脏器、严重程度、病程缓急等因素考虑激素用量。
对于病程紧急、容易危及生命的重大脏器损伤，如心肌毒性、神经毒性，尤其是爆发性心肌炎或横贯性脊髓炎患者，往往病程急、进展快，死亡率高，推荐冲击量激素，以最大程度且最快速地阻断免疫损伤。
对于其他脏器的3-4级AE，如消化道、皮肤、肺部、肾脏等脏器的损伤，推荐大剂量的激素治疗（泼尼松1 mg/kg/d-2 mg/kg/d或其等效剂量），兼顾疗效和副作用。
对于内分泌系统的irAEs，免疫损伤多以抗体介导为主，很少存在全身的炎症反应，损伤后主要以内分泌腺的分泌不足为主要表现，则以补充生理剂量的激素为主。
剂型方面：胃肠道损伤者影响口服药物的吸收，建议以静脉激素治疗为主，对于皮肤损伤的患者，可合并使用外用的皮质类固醇药物进行治疗。
疗程方面：一般在4周以上，有时6周-8周或更长，尤其对于易复发的肺炎和肝炎。
但不推荐常规预防性使用激素。
可以看到，在免疫不良反应的管理中，激素是基础。关键时刻激素起效快可救命，但并不是irAEs唯一的治疗手段。
04
糖皮质激素的副作用
如长时间使用激素（＞4周），或多时间大剂量使用激素，需使用质子泵抑制剂、预防机会性感染、补钙等预防性治疗，将激素带来的副作用降到最低。
按照出现时间，将激素可能带来的副作用列举如下：
使用激素前三天需要注意尿量、勤查血，预防电解质紊乱。
使用激素一周，尤其是大剂量激素，建议密切监测血糖，如果过高可能需要胰岛素调节。
使用激素到三周时，T细胞的免疫已经降低，特别容易出现机会性感染，也就是免疫力降低导致一些病原体“趁虚而入”，如真菌感染、结核杆菌感染、肺孢子菌感染等，可能会预防性地使用抗感染药物。
使用激素超过两个月，可能出现骨质疏松，因此一个月左右时会提前为患者补钙。
使用激素三个月，可能出现典型的激素面容，“满月脸”、“水牛背”，四肢相对纤细，向心肥胖。
使用激素更久，可能会出现肾上腺及下丘脑垂体的功能抑制，需要预防性地对症支持治疗。
05
糖皮质激素使用原则
首先应该从合适的剂量起始，大剂量的激素时间最好控制在2周-3周之内，待疾病控制后注意及时、规律地减量，用药期间注意检测血压、血糖、电解质、出入量等，警惕感染。
预防性用药方面，在大剂量激素，尤其是冲击量激素期间或者合并消化道出血高危因素的患者，考虑加用质子泵抑制剂治疗或H2阻滞剂，如奥美拉唑、雷贝拉唑；对于强的松≥20 mg/d，持续4周或4周以上者，可考虑预防机会性感染；常规补充维生素D和钙。
作为患者，激素使用期间，应避免感染或避免接触感染源，出门戴口罩、避开人群密集的场所、勤通风、注意卫生；控制饮食，避免大幅度体重增加；监测血糖等。
对于合并感染者则应早期经验性抗生素治疗。抗生素虽然可能影响免疫治疗的疗效，但患者已经出现感染的情况下，一定要先采取抗生素治疗，避免出现菌血症、脓毒血症乃至威胁生命的感染。根据患者不同的免疫抑制水平覆盖特殊病原体，并积极寻找病原学证据调整治疗。
三、病例分析
患者同时出现六个系统的免疫不良反应，最直观的是皮肤毒性，表现为非常严重的全身皮疹。接受治疗后皮肤状况明显改善，免疫不良反应及时处理后见效很快。
患者激素异常，经排查判断是免疫不良反应导致的性腺损伤，治疗后很快改善。
晚期肺癌患者使用免疫治疗后出现免疫性肝炎，小剂量激素治疗无效。经系统排查，无肝转移、肝炎等可能，判断患者是激素难治型，之前没有达到治疗剂量。提高激素剂量至150mg，当天即出现转氨酶下降，病情迅速好转。一周内患者出院。
患者免疫治疗后出现便血等症状，肠炎经治无效。经病理会诊，发现多量淋巴细胞，进行激素治疗，转天排便正常，无便血。
患者本身肺部病变合并免疫性肺炎，情况非常复杂。经过激素治疗后，十天之内得到明显好转。
心脏毒性普遍比较严重，这里列举的两位患者由于治疗时机不同导致了疗效的偏差。
左图中的患者三分支传导阻滞，但发现较早，经治疗很快恢复正常。
右图中的患者就诊时情况严重，已无法下床。多个系统发现免疫毒性，经治疗其他系统好转，但心脏毒性始终无法纠正，心肌炎造成的损伤不可逆。
四、总结
免疫检查点抑制剂不良反应发生时间、不良反应毒谱与传统药物及靶向药物不同，但多为可逆，且发生率较低。
治疗开始前（基线）非癌症因素使用糖皮质激素不会降低ICI治疗有效率。
PD-1抗体前常规预处理使用激素不会影响患者获益。
irAEs 可能与更好的疾病控制率相关，但临床医生及患者应该更加了解 irAE 的识别和管理。
治疗irAEs静脉宜选用中效激素，合适剂量起始，一步到位，避免反复。最好早期完善病理，无效则及时加减剂量。
如长时间使用激素（＞4周）或多时间大剂量使用激素，可提前预防激素相关不良反应：质子泵抑制剂预防消化道出血、预防机会性感染、补充钙剂等。
直播答疑
问题一
群昵称：正在输入…… 患者男，47岁，肺腺癌IV期，脊柱转移EGFR21 ，体力下降。培美卡铂二化，唑来膦酸，腰椎姑息放疗十次，目前奥希替尼单药口服二十天。PD-1和PD-L1的区别及选择，病人患有桥本甲状腺炎的病史，提前了解靶向药耐药后该如何选择免疫治疗的药物及时机，桥本本身是免疫疾病能否使用免疫药物。
请问：
如果能上的话的对身体有何影响，其他的副作用是否如传说中那么大，是否容易短期内耐药？
徐钰教授回复
PD-1和PD-L1抑制剂如何选择是很多患者关心的问题。从理论上来说，PD-1在T细胞表面表达，而PD-L1在肿瘤细胞表面表达，当二者结合，肿瘤细胞完成免疫逃逸，不会被免疫细胞识别和杀伤。PD-1抑制剂能够与PD-1结合，阻断肿瘤细胞免疫逃逸的通路，从而使其能够被识别和抑制。但PD-1抑制剂同时也阻断了另一条通路——巨噬细胞表面的PD-L2通路，这可能导致间质性肺炎等一系列不良反应的发生。因此理论上来说，PD-L1抑制剂间质性肺炎等不良反应的发生率较低。不过临床应用中，PD-1和PD-L1的治疗效果和不良反应都是不错的，差距不大。
桥本甲状腺炎是自身免疫性疾病，不过并不是激素使用的禁忌症，可以使用激素治疗。虽然内分泌相关的免疫不良反应的发生率更高，但并不算严重且有治疗手段，因此可以进行免疫治疗的尝试。
目前的研究来看，EGFR21突变的免疫单药治疗的疗效比较低，而免疫联合化疗/抗血管生成的效果不错，短期内不易耐药。
问题二
群昵称：沈彩亚，患者男，56岁，中央型肺鳞癌，咳嗽、吃东西觉得有哽咽感、疲累。现阶段为可瑞达联合多西他赛，请教徐医生，我们现在使用多西他赛前后三天配合使用地塞米松，这期间食欲有改善，但平时胃口比较差，叠加下咽有梗阻感，主观进食意愿不强，体重有比较明显下降。
请问：
平时能否适当口服地塞米松片改善食欲？在量上应该如何把握？对可瑞达疗效是否会有影响？患者本人不愿意吃宜利治，觉得颗粒大。
徐钰教授回复
地塞米松属于长效激素，对于患者可能产生下丘脑腺体的一些不良反应，因此不是很推荐作为长期改善食欲的选择。推荐的药物有甲羟孕酮、甲地孕酮，颗粒可能确实很大，可以选择分散剂剂型溶于水服用。
这位患者是中央型肺鳞癌，吞咽时有梗阻感，可以去检查是否出现肿瘤进展，压迫食管的情况。
明显的体重下降一定要做好评估，必要时进行营养支持治疗。
问题三
昵称：汤士禄
请问：
单免十次后亚甲炎还能继续用信迪利吗？
徐钰教授回复
首先还是要看他的疾病情况和治疗阶段。对于偏晚期的患者，如果信迪利单抗治疗肿瘤还有效，那么亚急性甲状腺炎就不是治疗的禁忌，还可以继续使用，对亚甲炎进行内分泌方面的治疗即可。这个问题要根据疗效和分期来回答，可能不同时期有不同的考量。
问题四
群昵称：Ah Ha，患者男，49岁，局部晚期（两个瘤其中小的考虑是转移的） 第一次化疗完，基因检测结果出来没有靶向 KRAS和TP53突变，检测经理说可以用免疫治疗。
请问：
这个免疫治疗是马上就开始用嘛？还是要等到一定的时间再用？
徐钰教授回复
KRAS和TP53突变是免疫治疗正相关的标记物，这类患者可能免疫治疗效果更好，可以立刻开始使用。这是一位局部晚期患者，经过免疫治疗有可能达到降期，寻求手术机会。
问题五
群昵称：万莉。患者，39岁，肺鳞癌。现在正在进行阿替丽珠单抗联合替瑞利尤单抗治疗，期间出现发热、咳嗽加重（用药富路施和甘草片）便血和脓便，医生安排吃斯密达和诺氟沙星。
请问：
不知道免疫期间用这些药物有没有影响！
徐钰教授回复
如果便血和脓便确定是在用药后出现，且没有再使用其他肠毒性/化疗药物，那么可以考虑是出现了免疫不良反应。这种情况需要及时进行常规检查，血常规、便常规，甚至病理检查，排查是否为免疫相关肠炎。
咳嗽加重和发热也可能与免疫相关，但也可能是肿瘤进展。此时建议复查胸CT，看一下肿瘤的状态，是否有免疫相关的肺炎，再进行下一步的治疗。
一定要重视便血和脓便的情况，一旦出现4级以上免疫不良反应，预后不是很好。
问题六
群昵称：蓝色街灯，患者男，72岁，肺鳞癌。四次化疗加信迪利单抗出现免疫性肺炎，停药近100天，肺基础不好。
请问：
免疫能继续上吗？
徐钰教授回复
这是一个“免疫治疗再挑战”的问题。关键是权衡治疗效果和不良反应的利弊，如果不良反应在1~2级甚至3级，而信迪利单抗治疗效果非常好，那么可以考虑再启用免疫；如果不良反应非常严重，信迪利单抗的疗效只是一般，没有明显改善，那么就没有必要继续了。
问题七
昵称：钱春雨，您好，胃癌术后化疗，用了信迪利。4次后出现比较严重的免疫性膀胱炎。通过激素甲强龙控制住，用的剂量还比较大。
请问：
后面还可以再用信迪利吗？
徐钰教授回复
如果是出现了4级的膀胱炎，原则上是不建议继续免疫治疗。除非通过激素将免疫不良反应控制得非常好，且信迪利单抗的治疗效果确实很好，那么过一段时间可以考虑重新启用。
问题八
群昵称：一丹，患者女，63岁，咳嗽腹胀口腔溃疡。黑色素瘤10年，化疗，放疗，双靶耐药，现多发转移，肝和肾肿瘤巨大，用了K联合Y，注射K药两小时出现咳嗽，后面时好时坏，很难界定是不是免疫性肺炎，不敢吃抗生素，如果用激素也怕影响效果。现在有腹水的现象，吃点东西就肚子胀。
请问:
如果是免疫性炎症，激素能怎么个用法可以兼顾，治疗腹水的方法会影响免疫治疗吗？
徐钰教授回复
免疫性肺炎的诊断确实是非常复杂的，需要排除其他的一切可能，才能最终确定。目前通过CT等影像学手段，是很难诊断到底是细菌性肺炎还是免疫性肺炎。目前出现咳嗽，可以进行肺泡灌洗或痰液NGS检测是否有病原菌存在，来判断是否使用抗生素治疗。
腹水的问题，心脏功能不好、低蛋白血症、肝硬化甚至腹腔转移、肝转移都可能出现腹水，因此需要评估腹水产生的原因。如果出现肚胀腹胀，可以进行腹腔穿刺引流，进行病理学检测，是否有肿瘤细胞或感染的情况。肿瘤进展引起的腹水需要更换治疗方案，甚至可以腹腔灌注，这种治疗不会影响肿瘤治疗。
问题九
群昵称：张，患者男，63岁，肺鳞癌。白紫卡铂替雷丽珠一次。化疗当晚后背及四肢酸痛，断断续续疼，吃布洛芬缓解，化疗后半个月出现面部腹部四肢水肿。
请问：
该继续使用免疫吗，如果用了一次替雷丽珠，后面暂时不用是否可以。
徐钰教授回复
肌肉酸痛这种不良反应，白紫、卡铂和替雷利珠都有可能引起。半个月后面部、腹部、四肢水肿，根据时间来看不太可能是化疗的原因，有可能是免疫治疗不良反应，也可能是上腔静脉综合征、低蛋白血症、肿瘤进展引起，需要进一步研究病因。
如果没有其他严重的不良反应，就目前情况来看是建议继续免疫治疗的。
问题十
昵称：一路同行
请问：
（甲强龙）10毫克是指一次不良反应的用量，还是全部用量总和？
徐钰教授回复
是每天的用量。对于慢阻肺、自身免疫性疾病等患者，需要长期减量激素治疗，最后达到小剂量激素维持治疗。
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