ASCO速递 | 延缓晚期EGFR耐药，试试立体定向放疗？

作者：张潇潇

长期以来，获得性耐药都是肿瘤患者通过靶向药获得长期生存的最大阻碍，明明治疗效果显著的EGFR-TKI，却在8-18个月前后纷纷耐药，患者不得不寻求新的治疗方案。相比于研发下一代的靶向药来解决耐药问题，寻找延缓耐药的办法或许是短期内效率更高的获益方式。

而正在进行的2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项联合放疗延缓晚期EGFR患者耐药现象发生的研究，或许值得大家关注。

NCT03595644：靶向联合放疗的临床试验

这是一项前瞻性、多中心、随机对照的II期研究，评估立体定向放射治疗 (SBRT) 治疗EGFR突变并接受过一线靶向药物治疗的IV 期非小细胞肺癌 (NSCLC)患者的作用。

2015年3月至2018年3月，招募来自中国4家医院的接受过EGFR TKI（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼等）靶向药物治疗以及4-6 个周期的一线化疗，并获得疾病稳定或部分缓解的EGFR敏感突变（19Del或21L858R）的转移性 NSCLC（IV期）患者，分为两组：立体定向放射治疗（SBRT）联合TKIs组（实验组）和TKIs治疗组（对照组）。主要终点是 PFS（无进展生存期），次要终点是OS（总生存期），以及安全性。最终共61例患者符合纳入标准。

此外，研究者还应用裸鼠进行了异种移植肿瘤模型（人源肿瘤细胞系经体外培养后接种到免疫缺陷的小鼠体内）实验，用于验证临床观察结果。而为了验证具体作用机制和生物学过程，还加入了转录组测序分析（通过高通量测序全面获得特定组织或器官在某一状态下的几乎所有转录序列信息）。

研究结果：TKI 对照组和 SBRT 联合实验组的中位 PFS 分别为 9.0 个月和 17.6 个月（p = 0.016），中位 OS 分别为 23.2 个月和 33.6 个月（p = 0.026）。其中发生T790M耐药突变的患者总数为30例（49.1%），在两组间T790M的发生率无显著差异。治疗相关的不良事件是安全可控。

在异种移植模型中，早期放疗组的肿瘤缩小和耐药时长的数据明显优于其他对照组。

转录组测序分析发现c-Fos的表达是导致放疗治疗结果的关键。 

原癌基因c-Fos表达带来的影响

在实验中提到的c-Fos表达，可能是一个大家有些陌生的概念。c-Fos 是一种重要的核内癌基因，经 mRNA 转录后生成 c-Fos 蛋白，调节基因表达并参与多种生物过程。c-Fos的突变或过度表达已被认为与肿瘤的发生关系密切，在EGFR信号通路中它作为转录因子，促进细胞的恶性增殖与转移。

此前的相关研究也证实，c-Fos在非小细胞肺癌肿瘤组织中，mRNA表达和蛋白表达明显增高，显著高于癌旁组织；而通过敲除 c-Fos基因直接抑制c-Fos的蛋白质表达水平，可以降低非小细胞肺癌的生长增殖速度 。

在NCT03595644研究中，根据转录组测序分析，很可能是立体定向放疗抑制了c-Fos的致癌作用，抑制了c-Fos对吉非替尼耐药的影响和促进NSCLC细胞增殖的作用，从而显著延缓了EGFR-TKI获得性耐药的发生，延长了患者的PFS和OS。

ASCO这项研究，带给我们的提示主要有：

1. 靶向治疗联合放疗，特别是早期、对原发肿瘤部位的放疗，对于延缓吉非替尼等一线靶向药物的耐药具有积极作用；

2. c-fos表达是放疗抑制非小细胞肺癌细胞增殖作用的关键，与EGFR-TKI耐药的机制可能也有关联。

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