作者：seacat
目前已经有多种二代ALK靶向药上市，不同的二代药物之间的疗效是否有差异呢？由于缺乏头对头研究，之前不同二代药物的比较只能是间接比较，难免有偏颇之处。
12月2日在新加坡举行的ESMO亚洲大会报道了ALTA-3研究的中期分析结果，这是一项布格替尼对比阿来替尼的头对头研究，比较这两种药物治疗克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性，这项研究的结果或许能部分解答不同二代药物的差异在哪里。
抗耐药，布格替尼和阿来替尼谁更强？
克唑替尼是第一代ALK靶向药，耐药原因通常是脑部疾病进展，发生脑转移，以及ALK基因的继发耐药突变。布格替尼和阿来替尼作为第二代ALK靶向药，均有较好的颅内活性且可以克制部分ALK耐药突变，那么这两种药物作为克唑替尼耐药后的后续治疗方案谁更好呢？ALTA-3研究正是要解答这个问题。
ALTA-3研究纳入先前接受不多于2种全身性治疗方案的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者。先前的治疗方案需要包含克唑替尼，且不能有克唑替尼以外的其他ALK靶向药。就是说入组的患者要么只接受过克唑替尼治疗，要么就是克唑替尼和化疗。
结果入组248例患者，随机1：1接受布格替尼（125例）或阿来替尼（123例），两组的中位年龄分别为: 54/53 岁; 基线脑转移比例分别为: 64%/61%;先前克唑替尼疗效为客观缓解的比例为: 67%/69%。两组患者基线状态基本平衡。
结果，独立评估委员会评审的两组患者的中位无进展生存期（PFS）无显著差异，其中布格替尼组为19.3个月，阿来替尼组为19.2个月。
总生存期数据仍未成熟，1年生存率，布格替尼组为89%，阿来替尼组为96%。
图一 ALTA-3研究的PFS曲线，蓝色为布格替尼，红色为阿来替尼
缓解率和缓解持续时间，两组也没有明显差异，布格替尼组的全身客观缓解率（ORR）为52%，中位缓解持续时间（DOR）为17.5个月；阿来替尼组ORR为61%，DOR为20.2个月。
在基线脑转移患者中，颅内的客观缓解率两组也没有明显差异，布格替尼组的颅内ORR为73%，中位颅内DOR为17.4个月；阿来替尼组的颅内ORR为68%，中位颅内ORR为未达到。
布格替尼组的颅内缓解起效时间似乎更快，中位时间为1.9个月，而阿来替尼组为3.5个月，但未达到统计学明显差异。
图二 ALTA-3研究两组全身和颅内病灶缓解情况
布格替尼对比阿来替尼，不良反应谱有差异
两组疗效没有明显差异，那就要比较安全性了。两组报告的不良反应与两种药物先前的研究一致。两组患者总体生活质量评分无明显差异。两组不良反应谱有差异。
图三 ALTA-3研究 两组生活质量评分，蓝色为布格替尼，红色为阿来替尼
布格替尼组最常见的不良反应为肌酸磷酸激酶CPK (71%)、天门冬氨酸氨基转移酶AST (56%)、丙氨酸氨基转移酶ALT (43%) 升高。最常见的3/4级不良反应为CPK (26%) 和脂肪酶 (7%) 升高。
阿来替尼组最常见的不良反应为AST (40%) 和 ALT (38%)升高；贫血 (37%)。最常见的3/4级不良反应为ALT (6%) 和 AST (5%)升高。
治疗期间不良反应导致给药暂停的比例，布格替尼组和阿来替尼组分别为54%和26%；不良反应导致终止治疗的比例两组分别为9%和6%。
总结
在治疗克唑替尼耐药患者时，布格替尼和阿来替尼的疗效没有明显差异，两种药物耐受性，似乎阿来替尼稍微高一些，暂停用药和终止用药的比例较布格替尼更低。两种药物的不良反应谱存在差异，阿来替尼贫血更多见，严重的肝功能异常也更多见，而布格替尼严重CPK升高更多见，要根据患者具体情况来选择。
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