作者:闵
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距离我上一篇关于MRD的讨论已经过去近半年时间,从几乎没有病友购买此服务到现在越来越多的病友接受检测,MRD的神秘面纱也开始逐步揭开。
然而不少接受MRD监测的病友都遇到了一个共同的疑问,那就是拿到手的MRD报告及其结果到底对自身病情有什么指导作用,为什么感觉还是一团迷雾朦朦胧胧?
基于多位病友咨询的问题,本人斗胆再对MRD这个市场表现略显尴尬的“明星项目”提5个问题,也希望各位能够认真思考其中含义。
MRD阳性代表什么?
先说结论,MRD阳性并不代表已经复发,或者说单次MRD阳性尚无明确意义,需结合CT、核磁,乃至PET-CT等影像学检查评估。
接下来说理由,首先我们要了解何谓MRD阳性,如何判定为MRD阳性?
吴一龙,et al."非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识"循证医学 21.3(2021):129-135.
根据我国《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》的定义,只要检测到I-III级基因突变且丰度在0.02%以上则判定为MRD阳性。初看之下没什么问题,但细想一下,共识并没有真正赋予MRD阳性以实际含义,只是规定了哪些基因突变满足什么条件可以判定为MRD阳性,至于这些基因突变本身是否代表肿瘤确定复发发展却并无肯定答案,只是代表一种可能性,所以从定义出发,MRD阳性本身并不与肿瘤复发划等号。
吴一龙,et al."非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识"循证医学 21.3(2021):129-135.
其次,再从《共识》出发,结合当下的研究数据与宣传资料等等,目前认为MRD阳性的人群复发风险高。这里我们需要注意“风险”这个词,它代表的是一种可能性,而非当下已经发生,即也可能不会发生,所以我们不能将MRD阳性与复发直接划等号,毕竟也存在MRD阳性却一直不复发的可能,换句话说,MRD阳性还是不能确定已经复发。
第三,越来越多的病友购买后才明白MRD并非一锤子买卖,而是需要长期、定期的抽血检测,那么在这个过程中由于每次血样的不同,结果必然出现波动,比如这次检测到这几个突变,下次检测到那几个,或者干脆下次全阴性,好比在河里捞鱼,每次的结果也会不同。
那么,问题来了,如果连续几次检测中只有某一次结果阳性,这种情况代表什么呢?或者说这种情况与长期连续阳性结果的情况相比,复发风险差多少,两者的处理方式相同吗?又或者说,当我第一次MRD阳性后,我是应该继续观察下一次结果,还是马上开始干预呢,会不会不干预下次也能变阴性呢?
从以上三个方面,不禁让人怀疑单次MRD结果对下一步行动的指导价值与参考意义。
MRD阴性又意味着什么?
还是先说结论,MRD阴性也并不代表安全,或者说单次MRD阴性结果也无确定含义,仍需结合CT、核磁,乃至PET-CT等影像学检查评估。
首先还是从定义出发,既然《共识》规定了何谓阳性,自然与之相反的情况就是阴性。检测不到突变不必说肯定是阴性,但还有两种情况:
检测到I-III级突变以外的基因突变;
检测到丰度低于0.02%的I-III级突变;
第二种情况在现实中较难出现,但第一种——“检测到非I-III级突变却被判定为MRD阴性”的案例我已经遇到2个了,这种定义上的“MRD阴性”其代表的意义是否等同于完全未检测到突变的MRD阴性,还是说有潜在威胁只是目前并未明确?毕竟非I-III级突变也有可能是来源于癌细胞,或者肿瘤DNA的嘛。
第二,还是老生常谈的问题,哪怕MRD产品都宣传测序深度高达30000x,但根据已发表的研究数据,我们知道它还是避免不了假阴性(即“漏检”),且发生率较平常血液基因检测没有太大差异,均在30%左右。想理解这个现象其实不难,两点——“巧妇难为无米之炊”与“捞鱼理论”,哪怕你用再密的网,也存在捞空的可能,而假如真的“捞空”,那后续检测参数设置的再高也不可能凭空变出样本来检测。
有病友可能意识不到MRD遇上“漏检”意味着什么?那我再说的明白些,既然是“漏检”,那就是说实际有基因突变却没有检测到,也就是说当次MRD结果本应是阳性却被误认为阴性,如此意味着某一次的“MRD阴性”并不一定是真的阴性;或者浅显一些,在一条河里捞鱼,某一网没有捞到鱼,并不能够反推认为河里没有鱼。那么我们有什么办法验证单次阴性结果是否为“漏检”呢?可惜,没有。
第三,这是个经常提及却经常被忽视的问题,由于血脑屏障的存在,外周血检测到的突变情况不一定能反应脑部情况(相关研究数据请点击阅读《脑转移的NSCLC该如何选择样本?》),并且在吴一龙教授发表的MRD研究中也提到了MRD的这一重大缺陷,也就是说MRD阴性也不代表绝对安全,还存在脑转移的可能。
MRD究竟是什么,怎么做?
虽然在之前的文章里将MRD与ctDNA相提并论,但我发现还是有很多病友没能理解MRD究竟是什么检测、怎么操作。
在这就更直接的说吧,MRD只是名字不同,实际也只是定期抽血做基因检测,用的同样是NGS二代测序技术,检测的基因范围也与普通全基因Panel类似,也同样包括EGFR、ALK、TP53、KRAS等常见肿瘤相关基因,区别是提升了测序深度以及报告解读的方向,不再关注是否检测到靶向突变和能否指导靶向药使用,降级为只关注有无检测到I-III级基因突变,至于其具体意义不再重点关注。
MRD有哪些不足?
除了上面可谓说烂了的不完善之处,MRD作为随访指标本身也存在不足,我采用最为病友熟知的肿瘤标志物与之对比说明。
以往通过随访肿瘤标志物(CEA、CA199等等)的数值波动了解病情变化,但具体上升多少与肿瘤实际增大多少、转移灶增加几个并没有直接联系;与之相同,MRD阳性结果的丰度增加与病情进展也无明显相关性。
肿瘤标志物种类众多,部分病友随访中每次变化的肿标不同,有时可能CEA变化,有时可能又是其他指标变化;与之相似,MRD阳性结果也可能出现这次检测到TP53突变,下次检测到其他突变,或者丰度变化不同的情况;
肿瘤标志物的波动无法提示是出现转移,还是原发灶增大;与之相似,MRD阳性结果乃至波动也无法准确提示是原发灶变化还是出现新增转移,以及转移灶数量,并且对脑转移监测能力差;
有一部分病友被称为“肿瘤标志物不敏感”人群,因为他们的肿标变化与CT影像并不同步,甚至长期处于正常范围,对于病情监控能力较差;与之相似,MRD也可能遇到类似情况,主要由血液基因检测的“假阴性”影响,30%的概率,有可能在随访过程中随机造成某次检测漏检,与CT等影像不符。
肿瘤标志物与MRD的相似处
1、随访指标,不能替代CT、核磁等影像学确定;
2、波动高低与病情是否进展不一定存在直接联系;
3、即便属于“敏感人群”,肿标与MRD的波动幅度均不能提供原发灶进展幅度、转移灶数量及位置等具体信息,仍需CT、核磁等确定;
4、也存在部分“不敏感人群”,指标变化不能准确提示病情发展情况;
5、不一定反映脑转情况;
如何理解MRD可以预测复发?
如果问MRD为何一经推出就能牢牢抓住病友们的心,主要原因还是在于各类宣教中关于“预测复发”的报道,这点无疑是绝大部分术后患者心中的痛点,毕竟没有人不担心复发的问题,那是否真如宣传中所言呢?
首先还是讨论“提前”这个问题,MRD在“提前发现”这件事上确如宣传所言吗?我们看一组数据,来自于2021年高树庚教授发表的研究,从研究中筛选了24名确认复发的患者,分析CT确认复发与MRD阳性的时间先后关系。
图示不易看懂,我简单解释一下,纵轴为时间轴,从下往上是从研究开始到随访确认复发的时间;横轴是两种随访技术,一项为CT,另一项为MRD检测;红点为CT确认病灶进展或新增的时间点,蓝点则为首次MRD阳性检出时间点,同一个患者的结果由线段相连。各位理解了图例,那就能看懂此图的内容,相连的红点与蓝点中,若红点高于蓝点即表明CT发现复发的时间落后于MRD;若红点低于蓝点即表明CT提前于MRD发现复发;若两者持平则基本同时发现。
以此判读图示,可以发现多数MRD阳性出现在CT确认复发前,但是有些提前近300天,有些仅提前几十天,提前预测的时间并不固定,除此以外还有近1/4的病人是CT先发现而MRD滞后的。个人将这所谓“提前预测”不恰当的比喻成算命先生的批言,先撂下一句话“会复发”,至于应不应验、什么时候应验看运气,别忘了除了这24人以外,还有MRD阳性截止研究结束还未复发的患者。
一篇研究的结论可能有失偏颇,我们再看一项来自吴一龙教授的研究。与前一篇的分析思路不同,选取47名随访确认复发的患者,记录其从开始至复发的MRD情况及用药情况。横轴为随访跟踪时间,红点为MRD阳性,白点为MRD阴性,短竖为发现复发,三角为脑转移。
可以看到有6名患者直至发现复发或脑转移为止,MRD结果都为阴性;其余41名患者中,有部分在随访期间MRD保持阴性,仅复发同时发现MRD阳性(黄色框标出);有部分是某次随访MRD阳性,随后直至复发均为MRD阴性(蓝色框标出)且间隔有长有短;有些在MRD阳性后采取治疗却复发很快(棕色框标出),有些未采取处理却仍保持近一年才复发(红色框标出)。
虽然通过各类研究的统计学结果中MRD阳性与复发有相关性,可其内的每个案例差异巨大,仅凭借单次,甚至连续几次MRD阳性也难以确认是否复发、难以预测未来多久会复发。从另一个角度出发,虽然两篇文献的主要随访指标都是MRD,也在探讨MRD与复发的关系,但无论哪一篇文献其都是以CT等影像结果确认复发时间点,以此反推是否提前发现以及MRD阳性的风险高低。
总结
综上所述,我们可以看到虽然MRD贵为当下最时髦的检测产品,甚至很多病友群内也在推荐用于术后监测,然而这款昂贵的检测产品仍有诸多不足,就连其最为核心的“提前预测复发”这项功能也有极大的随机性,无法真正脱离CT、核磁等影像学检查,或者说其每次的结果到底代表何种含义还需要从CT、核磁等结果反推。
MRD不仅昂贵且非一锤子买卖,用于随访的话,若购买次数内未发现复发,或需长期反复购买,长此以往是一笔不小的开支。各位应冷静思考,结合自身家庭经济条件,不要因一时的焦虑与恐惧,或别人做了我也要做的莫名攀比心理而冲动消费,更不能将之视为取代CT、核磁等检查的救命稻草,避免购买之后发现检测结果不能回答困惑、不能缓解焦虑而更加懊恼。
当然,经济条件足够优越的家庭想增加一项潜在的参考与随访指标,那长期监控也没什么问题,只是提醒一下不能将MRD结果作为主要标准,重心仍在CT与核磁检查的结果上。
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