作者：三叉戟烤熊
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（一）
四代明星BLU-945重要信息公布
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国内临床试验依旧没开放的情况下，
国外的信息传来，临床试验直接修改
备受关注的EGFR四代药BLU-945在国内开放临床的进程一再推迟，如果大家在药物临床试验与信息登记平台查询BLU-945（登记号CTR20221771）会发现方案版本与去年最初公布的并不相同。
在EGFR三代药继发耐药之后的患者，将根据耐药后的基因检测分成三个组：
组1：携带有EGFR T790M和C797S突变的NSCLC患者；
组2：携带有EGFR T790M但无C797S突变的患者；
组3：携带有EGFR C797S但无T790M突变的患者。
主要终点指标：在携带有EGFR突变的NSCLC患者中评价在RP2D下BLU-945单药治疗和BLU-945联合奥希替尼治疗的抗肿瘤活性（ORR）。
类比之前一代/二代耐药之后查到新增T790M突变，治疗药物更换为三代药，我们习惯于考虑三代耐药之后换成四代药，而国外临床试验的结果似乎要求研究者必须打破这一惯性思维。
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4+3还是4替3
BLU-945的首次人体I/II期开放性临床试验SYMPHONY（NCT04862780）研究将EGFR三代药继发耐药后出现C797S突变的患者分为队列A（单药BLU-945）和队列B（奥希替尼联合BLU-945），今年ASCO会议公布目前I临床部分结果，尽管记录显示单药BLU-945有4例患者部分缓解，结论仍倾向于BLU-945单药的临床疗效有限，联合奥希替尼有增效而且耐受性良好，比较遗憾的是本次会议暂无法公布联药的最佳剂量，考虑到亚裔体表面积与欧美患者的差异，可能要等国内的I期临床结束才会有更完整的数据。
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还有其他EGFR四代药可选
在无法报名BLU-945的情况下，EGFR三代药继发耐药后出现C797S突变的患者还可以考虑国内已开放的四代药临床，包括H002、DAJH-1050766等。（了解更多关于DAJH-1050766临床招募信息请点击跳转阅读）
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不是所有三代EGFR靶向药耐药之后都适合四代药
受部分娱乐平台串行推广科普信息的影响，很多朋友盼望着包打天下的“神药”出现，而实际上，EGFR四代药仅针对EGFR三代药继发耐药后出现C797S突变的患者，四年前的奥希替尼继发耐药研究中显示5~15%几率出现，随着数据更新和基因检测技术的提升，目前判断约30%患者在三代药耐药之后使用EGFR四代药有较大概率获益，而未查到C797S突变的患者（尽管有假阴性，但目前仅能以检测结果为准）则不需要把希望都寄托在四代药上，尤其是查到EGFR以外的旁路激活现象。
（二）
EGFR继发耐药后出现
MET扩增的联药前景明朗
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Amivantamab+Lazertinib
介于Amivantamab（埃万妥单抗，JNJ-6372/JNJ-372）在美国上市的第一个适应症是EGFR 20ins突变，大家往往在EGFR敏感型突变（19Del/L858R）耐药之后忽略了这个EGFR和MET双靶点、广泛适用性的大分子单抗。CHRYSALIS-2研究D队列纳入101例奥希替尼耐药且未经化疗的EGFR突变晚期患者接受Amivantamab联合Lazertinib（拉泽替尼，一款EGFR三代药，后文还有相关信息），其中87例患者有外周血游离DNA检测数据，77例患者具有基线MET IHC数据。在全部拥有相关检测结果的患者中，28例MET阳性（MET IHC 3+或基因检测MET扩增）患者接受Amivantamab联合Lazertinib治疗有效率为61%，中位无进展生存期未到达。而MET阴性患者的客观有效率仅为12%，中位无进展生存期4.1月。
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奥希替尼+赛沃替尼
由于Amivantamab联合Lazertinib的临床目前国内已完成招募阶段，在EGFR一/二/三代药继发耐药后查到MET阳性的患者，可以考虑参加已在国内开展的奥希替尼联合赛沃替尼（一种小分子IB型MET抑制剂，已获批MET-14跳跃突变晚期肺癌为适应症）的临床试验。与此同时，大家已经广为熟知的IB型MET抑制剂Capmatinib（INC280，暂译卡马替尼）目前已经在国内开放MET-14跳跃的临床，期待后续开放EGFR继发耐药后MET阳性的联合治疗临床。当然，我们也期待奥希替尼联合赛沃替尼的数据能够在明年或后年登陆ASCO会议。（了解更多关于INC280临床招募信息请点击跳转阅读）
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EMB-01
与Amivantamab同类的EGFR和MET双靶点、广泛适用性的大分子单抗EMB-01在2018年就已经分别获得中美两国临床试验许可，下一阶段的EMB-01联合奥希替尼临床试验已在国内获批（登记号CTR20222428），希望早日开放招募并在国际会议上展示结果。
（三）
新三代药Lazertinib
对抗脑膜转移效果更强
前文提到的EGFR三代药Lazertinib开展了一个以一/二代EGFR靶向药耐药后脑转移的II期临床试验（NCT05326425），40例入组患者接受第三代EGFR靶向药Lazertinib 240mg每天一次的治疗，其中19例DEL19 ，21例L858R，软脑膜转移30%，治疗史中，阿法替尼42.5%，吉非替尼42.5%，厄洛替尼12.5%。40例患者均进行了基线外周血游离DNA检测，其中5例T790M阳性。
38例患者可供疗效评估，颅内有效率57.9%。随访时间13.6月，中位颅内无进展期和总生存期均未到达。对于T790M阴性患者，客观有效率39.5%，颅内有效率54.5%，疾病控制率97.4%。拉泽替尼显示出强大的血脑屏障穿透能力，在脑脊液中的浓度为外周血中的46.2%。
（四）
泛ERBB药物舒沃替尼
不仅在EGFR 20ins中应用
舒沃替尼（Sunvozertinib，DZD9008）是一个EGFR/HER-2为主要靶点的泛ERBB药物，EGFR/HER-2又被称作ERBB1/ERBB2，目前EGFR 20ins的热门药物中，除Amivantamab之外，大部分都选择此类抑制剂，包括国内已上市的莫博赛替尼（Mobocertinib，TAK-788）和网上熟人波奇替尼（Poziotinib，HM-781）。
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舒沃替尼在EGFR常见靶向药耐药后的应用
来自舒沃替尼的三项临床试验（WU-KONG1，WU-KONG2和WU-KONG15）的32例EGFR敏感型突变患者纳入汇总分析，其中68.8%的患者用过三代EGFR靶向药，在舒沃替尼50mg每天一次时即观察到抗肿瘤活性，客观有效率21.9%，中位无进展生存期5.9月。
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舒沃替尼在EGFR 20ins中的应用
II期临床试验WU-KONG6中，舒沃替尼使用剂量为300mg每天一次，已有104例含铂化疗进展的晚期EGFR外显子20插入突变中国患者纳入研究。截至2022年10月17日，经独立影像评估委员会确认的客观有效率60.8%，其中脑转移患者的客观有效率48.5%，59例部分缓解患者的中位随访时间7.1月，其中38例患者仍持续有效中。
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舒沃替尼临床试验继续进行
目前，在原发EGFR敏感型突变常见靶向药耐药后、原发EGFR 20ins未经20ins专用药物治疗的临床试验招募均在进行中/即将开展。
（五）
ADC药物持续闪耀
靶向HER3的ADC药物U3-1402在四年前就开始频繁亮相各大国际会议，相比于望梅止渴的展示数据，今年没有上ASCO的U3-1402终于在国内开了临床试验。
前文说到ERBB家族的EGFR和HER-2，在EGFR敏感型突变三代药耐药之后，ERBB家族的另一个成员HER-3（又叫ERBB3）经常有活跃的表达，在2021、2022连续两年的ASCO会议上，U3-1402均展示了在EGFR靶向药耐药之后，尤其是非一线三代药耐药之后甚至是三代药耐药后化疗后的经多线治疗患者中，中位无进展生存期达到了8.2个月。（了解更多关于U3-1402临床招募信息请点击跳转阅读）
（六）
期待新型药物明年亮相
EGFR-PROTAC药物HSK40118是借用2004年诺贝尔化学奖相关研究人体的泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasomesystem, UPS），该系统是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与细胞内80%以上蛋白质的降解。不同于以靶向药精确制导细胞毒药物的ADC药物（靶向药物和细胞毒药物偶联），EGFR-PROTAC药物的结构是EGFR靶向药（负责识别肿瘤细胞）和E3酶（带有“拆”的标签）偶联，作用机制是将有异常活跃的EGFR表达的肿瘤细胞标记上“拆”，人体内的蛋白酶体负责将被标记的细胞“粉碎”。
目前EGFR-PROTAC药物HSK40118已在国内开展临床试验，招募携带EGFR突变且既往至少接受过一种EGFR靶向药治疗后疾病进展的受试者。
（七）
总结
作为在非小细胞肺癌中发现最早、激活变异率最高、变异类型最为复杂、靶向治疗应用最早、当前耐药机制研究最为充分的基因——EGFR，每年都有新的研究成果批量公布，希望EGFR突变的朋友们不要再悲观地想着三代药耐药之后没有药了，尤其是刚刚开始治疗的朋友，只需要按时服药、按时复查、及时且积极处理副作用、不要轻信医嘱之外的治疗方式（很多治疗会永远丧失参加新药临床试验的机会），剩下的交给时间，静待新药。
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