作者：seacat
EGFR 19Del 和L858R突变以外的突变统称为罕见EGFR突变，这些突变罕见，仅占EGFR突变约10%，但又非常多变，已鉴别出近600种突变。由于罕见又多变，因此罕见EGFR突变被排除在大多数前瞻性临床研究之外。
虽然一些小型研究显示EGFR靶向药可以治疗这些罕见EGFR突变，但仍然缺乏大样本量的研究揭示不同EGFR靶向药治疗罕见EGFR突变的疗效和耐药突变。
最近发表的四川的一项多中心回顾性研究，纳入437例罕见EGFR突变患者，其中149 例非20ins罕见突变患者接受了靶向治疗，更难能可贵的是45例患者有靶向药耐药后的53份组织或液体再活检样本，让我们得以了解罕见EGFR突变的耐药突变情况。
罕见EGFR突变中，这3种占比最高
纳入研究的所有 437 例患者的人口统计数据显示，女性和非吸烟者在所有患者中所占比例略高于男性和既往吸烟者，这与 EGFR 经典突变的特征相似。总体而言，96.1% 的患者被诊断为腺癌，14.9% 的患者有癌症家族史。
单纯型突变占所有突变类型的 76% ( n = 332)，包括 20ins、G719X、E709K、S768I 和 L861Q。此处，20ins 是最常见的突变类型，占 24.5%（n = 107）。G719X 和 L861Q 也占很大比例， 分别为 24.3% ( n = 106) 和 22.4% ( n = 98)。只有 4.6% 的患者被诊断为单纯型 S768I。E709K突变的发生非常罕见；24% ( n = 105) 的患者有不止一种突变。各种组合的详细分布似乎没有明显的规律， G719X是这些复合突变中最常见的突变，最常见的组合是G719X + S768I，占所有复合突变的41.0%，其次是G719X + L861Q。
图一 EGFR罕见突变亚型在整个队列中的比例。(A) 所有 437 名患者的总体亚型。(B) 105 名复合突变患者的亚型。(C) 105 例复合突变患者的 G719X、S768I 和 L861Q 亚型分类。Double UC mutation，两种罕见突变的复合突变。本研究中没有符合条件的原发性 EGFR T790M 突变患者。
20ins生存期更短，
非20ins突变阿法替尼疗效最好
总共有 190 例接受过全身治疗并定期随访的晚期或复发罕见突变患者被纳入生存分析。其中EGFR 20ins突变29例，非20ins罕见突变161例。在数据截止时，173 例患者 (91.1%) 出现疾病进展，137 例患者 (72.1%) 死亡。中位无进展生存期（mPFS） 为 8.1 个月（95% CI：6.6-9.6），中位总生存期（mOS ）为 26.2 个月（95% CI：22.3-30.2）。
与非 20ins 突变相比，EGFR 20ins 突变患者的 PFS 和 OS 均更短（mPFS 5.7 个月[95% CI：0.9–10.5] 对9.0 个月 [95% CI：7.3–10.7]，p = 0.001；mOS 19.0个月[95% CI:16.2–21.9] 对比 29.9个月 [95% CI:24.1–35.7]，p < 0.001)。
对于非20ins突变的161例患者的一线治疗，进行了进一步的分析，分别有38、51、36、24和11例患者接受一线化疗，阿法替尼、吉非替尼、埃克替尼和厄洛替尼，1例患者接受一线奥希替尼。不同一线疗法的患者基线特征没有显着差异。阿法替尼的客观缓解率（ORR） 明显优于其他疗法（58.8% 对12.5% ~ 36.8%）。与化疗相比，一线 EGFR-TKI 的 PFS 时间更长，但 OS 时间相似。
在 161例 非20ins 突变患者中，共有 149 例患者接受了 EGFR-TKI治疗。根据不同突变类型和首个接受的TKI进行分组（不限于一线治疗），对这149例患者的TKI疗效进行分析。结果显示，阿法替尼在 ORR 和 mPFS 方面均优于其他 EGFR-TKI（ORR 56.7% 对 19.1%，p < 0.001；mPFS 16.6个月 对 5.7 个月，p < 0.001）。阿法替尼的优势在L861Q突变中尤为明显（ORR 50.0% 对 8.3%，p = 0.003 ；mPFS 15.1个月 对4.7 个月，p < 0.0001）。阿法替尼的缓解持续时间（DOR） 优于其他 EGFR-TKI（mDOR 14.2个月 对 9.3 个月）。此外，在缓解患者中，接受阿法替尼的患者中有 55.9%（34 例中的 19 例）的 DOR 超过 12 个月，而接受其他 EGFR-TKI 的患者中则只有 29.4%（17 例中的 5 例）。
L861Q 突变患者中一半的患者接受阿法替尼作为第一个 TKI，一半接受其他 TKI。单纯型 L861Q 突变的 mPFS 明显短于其他突变或L861Q复合突变（7.3个月 对 11.2个月 或 12.4 个月，p < 0.05）。与单纯突变相比，复合突变患者的 mPFS在数值上更长。当将阿法替尼用作后续 TKI 时，mPFS 比将其用作第一个 TKI 时短（16.6 个月 对 11.1 个月，p = 0.009）。
图二 对 149 例曾接受过 EGFR-TKI 的非 20Ins 突变患者接受的首个 EGFR-TKI 和 PFS 分析。
A, B为不同突变类型分组中以各种EGFR-TKI作为首个TKI的患者数量
C, D为在所有患者 (C) 和 L861Q 组 (D) 中，阿法替尼与其他 TKI 作为首个 EGFR-TKI 的 PFS 曲线。
E为L861Q 突变、其他突变及所有患者接受首个EGFR-TKI的PFS曲线
F为单纯型 L861Q 与复合 L861Q 接受首个EGFR-TKI的 PFS 曲线。PFS，无进展生存期；Double UC，两种罕见突变的复合突变。
图三 不同突变类型接受各种TKI作为首个TKI的ORR
With 19del指罕见突变+19del的复合突变，with L858R指罕见突变+L858R的复合突变
Double UC指两种罕见突变的复合突变
图四 不同突变类型接受各种TKI作为首个TKI的mPFS
With 19del指罕见突变+19del的复合突变，with L858R指罕见突变+L858R的复合突变
Double UC指两种罕见突变的复合突变
一代TKI多为T790M导致耐药，
阿法替尼多为MET扩增导致耐药
在曾接受过 EGFR-TKI 治疗的 149 例患者中，有 127 名患者出现疾病进展，其中45 例患者（原发突变包括G719X、S768I和L861Q）使用二代测序NGS （肿瘤组织再活检或液体活检）探索了获得性耐药机制，有7 例患者接受了两次或更多次活检。给予这45例患者的 TKI 分别是吉非替尼（10 个数据）、厄洛替尼（4 个数据）、埃克替尼（7 个数据）、阿法替尼（27 个数据）和奥希替尼（5 个数据）。总共收集了 53 个耐药性测试数据。29 个数据基于肿瘤组织，24 个数据基于血液中的 ctDNA。
结果，30 次 (56.6%) 检测显示了确切的获得性耐药性变化，而 23 次没有（这被定义为未检测到确切的突变或仅检测到原始突变）。基于ctDNA的24次检测中有13次检出获得性耐药突变，阳性率为45.8%（11/24），基于组织再活检更易检出获得性耐药突变，检测阳性率为65.5%(19/29)。发现了明确的获得性耐药机制，包括 10 例 (18.9%) MET 扩增、9 例 (17.0%) EGFR T790M 突变、6 例 (11.3%) EGFR 扩增以及其他耐药变化，包括 FGFR 扩增（4例）、MAPK 突变（2例）、HER2扩增（1例）、小细胞肺癌（SCLC）转化（1例）等。
图五 A 左边为治疗前的原发突变，右边为接受不同TKI治疗后的获得性耐药变异，蓝色代表组织样本，橙色代表血液ctDNA
B为一代EGFR-TKI耐药突变，蓝色为在靶（EGFR），橙色为靶外（非EGFR），灰色为未知或只检测到原发突变
C为二代EGFR-TKI耐药突变，蓝色为在靶（EGFR），橙色为靶外（非EGFR），灰色为未知或只检测到原发突变
根据之前给予的不同药物进一步分析发现，接受第一代EGFR-TKI药物治疗的患者易发生获得性EGFR T790M突变，占28.6%（6/21），而MET扩增仅占9.5%（2/ 21)。而二代药物阿法替尼获得性T790M突变检出率仅为11.1%（3/27），MET扩增是最常见的耐药机制，检出率为25.9%（7/27）。第三代药物奥希替尼仅检测到一种阳性耐药机制，MET扩增为20%（1/5），无法得出具体结论。
总结
罕见EGFR突变中20ins由于先前缺乏有效的靶向药物，因此预后不良。随着针对20ins的靶向药如Mobocertinib（莫博替尼）、Amivantamab陆续上市，以及DZD9008等新药也进入临床阶段，相信在不久将来可见到20ins的预后有改善。
对于非20ins的罕见EGFR突变，现有的三代TKI都有一定的疗效，而四川的这项研究显示阿法替尼是疗效最好的，尤其是针对L861Q。复合突变患者似乎预后更好，这可能是沾了复合突变中常见突变部分的光，让一代TKI的也能更好地发挥作用。
耐药突变方面，非20ins罕见突变获得性T790M突变比例较常见突变要低，而另一些研究提示如果复合突变中有常见突变成分，那么获得性T790M突变比例就较接近常见突变。四川的回顾性研究提示，非20ins罕见突变接受不同TKI治疗的获得性耐药突变比例会有一定差异，阿法替尼耐药后T790M比例更低，而MET扩增更多，这也提示即使是罕见突变，耐药后也应进行二次活检以确定耐药突变，施以针对性治疗。
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