城阳公主作为唐太宗与长孙皇后的爱女，自幼深得父母爱护，在父母去世之后，又深得胞兄唐高宗李治的疼爱。然而，城阳公主的婚姻却极为不顺，第一任丈夫因李承乾谋反事件被杀，改嫁之后虽然与丈夫恩爱有加，但又因巫蛊事件导致丈夫被贬房州，最终夫妇二人在房州生活数年后先后去世。
城阳公主是唐太宗李世民与长孙皇后之女，《新唐书·公主列传》记载为唐太宗第十六女。虽然史料并未记载城阳公主是否受宠，但从唐太宗对长孙皇后子女的宠爱来看，城阳公主应该也是极受宠爱的。
随着女儿的逐渐年长，唐太宗亲自为其挑选了一位驸马，即莱国公杜如晦的次子杜荷。《旧唐书》有载，“（杜）荷以功臣子尚城阳公主，赐爵襄阳郡公，授尚乘奉御”。
杜如晦作为最早跟随李世民的幕府谋臣之一，多年以来一直深受太宗宠信，在凌烟阁二十四功臣中位列第三，仅次于外戚长孙无忌和李唐宗室李孝恭。
杜荷作为太子李承乾的心腹，原本也算是未来一片光明，奈何李承乾因为自己的所作所为和兄弟争储，越来越不受宠，到最后甚至决定通过谋反来夺取皇位。
作为李承乾的心腹，杜荷不仅参与了李承乾谋反事件，甚至还在其中扮演了极为重要的角色，乃是极力鼓动太子起事者之一。李承乾谋反失败后，杜荷作为李承乾一党自然难逃干系，最终被下狱处死，结果成婚仅数年的城阳公主就此守寡。
为了让女儿尽快走出前次婚姻的阴霾，唐太宗不久又为其挑选了一位新的驸马，即出身于河东薛氏的卫尉卿薛怀昱之子薛瓘。
婚前，唐太宗命人为女儿占卜，结果显示“两火俱食，始则同荣，末亦双悴。若昼日行合之礼，则终吉”，意思是说婚事宜在白天举行。为了女儿的幸福，唐太宗不惜违背礼制（古时婚礼普遍在傍晚举行），决定依照占卜结果举行，但遭到大臣马周的极力阻止，唐太宗这才作罢。
虽然没有按照占卜的结果施行，但城阳公主的婚事似乎并没有受到什么影响，这薛瓘不仅神宇辉杰、高标朗秀、颇有才学，而且夫妻二人婚后感情十分和睦，先后生有三子，即长子薛顗，次子薛绪，幼子薛绍。
正是由于城阳公主的关系，她的三个儿子也得到了极力提拔，其中长子薛顗获封河东县侯、济州刺史；次子薛绪为翼城县男、中散大夫、尚舍奉御；幼子薛绍（太平公主的第一任丈夫）为平阳县子、散骑常侍、右武卫大将军。
唐太宗去世之后，唐高宗李治即位，城阳公主作为唐高宗的胞妹，同样极受哥哥的疼爱，《宋高僧传》记载唐高宗对其“友爱殊厚”。
龙朔二年（662年），城阳公主病重，唐高宗令尚药局悉心医治，但接连更换了数十位太医皆不见效，之后有人向高宗进言，说青龙寺的法郎禅师能够令公主康复，高宗便命人召来禅师为妹妹设坛持诵，城阳公主果然病体康复。之后，在城阳公主的请求下，李治同意将青龙寺改为观音寺。
到了麟德年间（664年至665年），城阳公主巫蛊事发，关于这次事件，史书没有具体记载，只知道高宗并未严惩城阳公主夫妇。
要知道，巫蛊可是古代性质极为恶劣的事件，仅在唐高宗时期便有王皇后、陈王李忠因巫蛊事件被废为庶人，就连武则天也差点因巫蛊被废，而城阳公主既没有被削封邑，也没有被幽禁，只是将驸马贬为了房州刺史。
或许是出于对丈夫的歉疚，城阳公主虽然没有受到惩处，但却坚持要求跟随丈夫前往房州上任，高宗虽然不忍妹妹受苦，但见其心志坚决，也只好同意了她的请求。
房州（今湖北房县）虽然距离京师长安并不算太远，但因其境内山林四塞、地势险峻，简直就是一个天然牢笼，导致其成为了古代最为著名的流放地之一，光是被流放到此地的帝王就多达十四位。
房州地区不仅地势复杂，而且由于高湿高温的气候，导致当地环境极差，素有“瘴痍之地”之说，人久居其地极易生病。结果，城阳公主到达房州后数年，便于咸亨二年五月十六日（671年6月27日）薨逝，不久其夫薛瓘也随之而去。
得到妹妹去世的噩耗后，唐高宗悲痛万分，遣中使及宫人前往房州治丧，并护送城阳夫妇的灵辇回京。待到公主夫妇灵辇还京，李治又于显福门举哀，哭之甚恸，连续五日不视事，大大超过了一般公主逝世后三日不视事的惯例，并将城阳公主陪葬昭陵（唐太宗陵寝）。
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