慢阻肺是一种常见的呼吸系统疾病，在我国患病人数已将近一亿。在临床实践中，诊治慢阻肺的方案日趋成熟，但是对于肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）这一常见并发症，临床医师的认知和重视程度都存在着严重不足。
在上个月的第十六届中青年呼吸学者论坛上，北京大学第三医院的陈亚红教授就「慢阻肺合并重度肺动脉高压的治疗」进行了介绍。
定义及流行病学特征
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PH 的一般定义
肺动脉高压（PH）的定义想必大家都很熟悉，是指在海平面、静息状态下，右心漂浮导管所测的平均肺动脉压（mean pulmonary artery pressure，mPAP）大于 25 mmHg 或运动状态下 mPAP 大于 30 mmHg。
PH 具有进展性，贯穿于慢阻肺的进展过程，可导致运动能力下降、右心衰竭，与慢阻肺患者住院率、急性加重、死亡率显著相关。
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PH 合并慢阻肺的流行病学特征
肺动脉高压为慢阻肺最常见的并发症之一：根据目前的研究，慢阻肺患者中 PH 发病率在 30%～70%。之所以存在这样的跨度，与不同研究中纳入的慢阻肺人群（严重程度、亚型分类等）、诊断手段和诊断标准不同有关。
有研究指出，GOLD 分级不同，PH 的发病率也不同：2 级 5-7%%；3 级为 25%-27%；4 级为 22-53%。同时，患者的肺动脉压，也会按照每年 0.39-0.65 mmHg 的速度增长。
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重度 PH 的定义
我们临床上接触的比较多的都是慢阻肺合并轻中度 PH，那么什么是重度 PH 呢？这里有一个标准，结合了近年国际上的一些权威指南。
重度 PH: 「mPAP ≥ 35 mmHg 或者 mPAP ≥ 25 mmHg 和心脏指数（CI）<2.0 L/min/m2。」
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慢阻肺与 PH 严重程度的关联
有文献指出，PH 严重程度与气流受限和气体交换的严重程度有关，3%-5% GOLD IV 的患者有重度 PH。此外，我们发现肺动脉高压的发生率在稳定期慢阻肺患者中仅 1%-3%，而在急性加重期慢阻肺患者约 13.7%。重度 PH 的致残率和致死率极高，其 3 年生存率仅约 33%。
当然也有肺功能受损情况跟 PH 的严重程度不匹配的时候。这时我们就要思考，这个患者的 PH 是单纯由慢阻肺引起，还是因为其他原因。可能导致 PH 的原因有很多，我们主要还是考虑左心疾病、肺部疾病和（或）低氧引发的情况。
发病机制
传统观点认为，吸烟引起气道病变和肺实质病变，最终影响到肺血管。现在我们已经认识到，很多吸烟患者即使没有达到慢阻肺的标准，肺血管的结构与功能已经发生了改变。此外还有空气污染等因素。
慢性阻塞性肺病患者肺血管系统中的一系列生物学、结构和功能变化共同引起的 PH。慢阻肺合并 PH 的潜在的病理机制包括：
（i）血管张力增加；
（ii）血管壁重塑导致的动脉狭窄；
（iii）肺血管横截面积减少；
（iv）血栓形成和；
（v）血液高粘度。
这些不同的机制可能会在同一个患者身上发生一致，并决定 PH 严重性。
（慢阻肺合并 PH 发生的相关机制）
筛查和诊断
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PH 诊断流程
（1）诊断 PH，首先是疑诊。常规使用的无创检查就是超声心动图，此外还可以通过胸片、心电图等看看患者有没有右心负荷增加的表现。临床问诊、危险因素排查也是很重要的。
（2）然后就是对疑诊病例进行确诊检查，右心漂浮导管是诊断 PH 的金标准，必要时可使用肺血管造影和核素 V/Q 扫描。
（3）接下来则是求因，要搞清楚是什么原因导致的 PH。
（PH 诊断流程图）
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慢阻肺合并 PH 的筛查诊断方法
上文有提到，随着肺功能越差，肺动脉高压也就越严重。但其实重度肺动脉高压的比例还是不高的，所以我们需要一些新的办法作为筛查手段。
在慢阻肺合并 PH 患者中，心肺运动试验（cardio-pulmonary exercise testing，CPET）可用于评估肺血管疾病对呼吸困难和活动受限的影响，判断患者活动受限的主要原因。
（右心漂浮导管、超声心动图、CT/MRI 肺血管造影优缺点比较。）
超声心动图可作为 PH 筛查诊断的一线手段，具有经济、无创的优点，能够评价左右心室、肺动脉、下腔静脉和右心房的情况。我们可以通过三尖瓣反流峰值速率的快慢以及有无其他肺动脉高压超声心动图表现对肺动脉高压的可能性进行分级：
（何建国 等. 中国循环杂志. 2015;30(Z2),29-34.）
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慢阻肺合并重度 PH 的筛查诊断
当慢阻肺患者出现恶化的临床症状、体征、实验室检查和诊断（如进行性呼吸困难、活动耐量减低、右心衰竭、血气分析中严重低氧血症和高碳酸血症、DLCO 显著减低），不能用慢阻肺患者目前的肺功能阻塞性通气异常程度、吸烟包年量或胸部 CT 扫描肺实质破坏程度来解释时，应考虑进一步筛查重度 PH。
筛查重度 PH 的主要方式就是右心漂浮导管（RHC）。但是这毕竟是有创检查，不建议作为常规的筛查手段，一般需满足以下条件之一：
1）需外科治疗（肺移植，肺容积下降等）患者进一步诊断和排除诊断；
2）可疑 PAH 或 CTEPH；
3）出现右心衰竭；
4）通过超声心动图检查高度怀疑为 PH，考虑需进一步的治疗或研究。
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鉴别诊断
慢阻肺确实会造成肺动脉高压，但有些合并症比如肺栓塞也会造成与慢阻肺分级不相匹配的肺动脉高压。那么我们就需要结合临床症状、血气分析以及进一步的肺动脉造影来判断是否存在肺栓塞的可能性。当然肺栓塞也包括急性肺栓塞和慢性的血栓型肺动脉高压。
还有一些体型肥胖的慢阻肺患者，存在日间的低氧血症和高碳酸血症，可能是有睡眠疾病和慢阻肺的重叠。那么我们需要做一个睡眠监测看看有没有睡眠低通气或睡眠呼吸暂停。
治疗
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慢阻肺的常规治疗
慢阻肺的常规治疗大家都很清楚了，包括：吸入支气管扩张剂、吸入激素、氧疗、无创通气/有创通气、肺康复等。
研究表明重度 PH 对慢阻肺的肺移植后生存率产生不利影响，因此不推荐肺移植治疗。
慢阻肺的长期治疗管理方案，可以参照 GOLD2019 的这几张图表。
（2019 GOLD 指南）
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慢阻肺合并 PH 的一般治疗
急性严重右心衰竭的最佳治疗方法尚不清楚，也尚未得到严格的研究，目前与治疗 1 类 PAH 的急性右心衰竭相同的原则。
慢阻肺合并轻中度肺动脉高压，经过抗感染和支持治疗后肺动脉压力是会下降的。但是慢阻肺合并重度 PH 的治疗就复杂得多。
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慢阻肺合并 PH 的特异性药物治疗
已发表的有针对慢阻肺合并 PH 的药物治疗研究很少，到目前为止，没有来自随机对照试验的证据表明药物能改善 COPD 合并 PH 患者的症状或结局。
特异性血管扩张剂在慢阻肺合并肺动脉高压中的治疗仍然具有争议，这是因为血管扩张剂会进一步影响气体交换，加重缺氧。
根据 2015 年 ESC/ERS 指南指南，慢阻肺合并轻-中度肺动脉高压患者不推荐给予血管扩张剂治疗，但对于合并重度肺动脉高压者，症状较重则需要给予特异性治疗。虽然目前支持这一观点的相关研究仍不足。
使用血管扩张剂治疗慢阻肺合并肺动脉高压，目前主要研究药物有：
但是目前已有的证据均基于小样本研究。
（除了血管扩张剂，还有他汀类药物。最新的一项荟萃分析显示：他汀类药物治疗与增加运动耐力和降低肺动脉压力有关，但在死亡率、停药和不良事件发生率方面与对照组无明显差异。）
所以目前尚无治疗慢阻肺相关 PH 的最佳药物。未来治疗 PH 的理想药物应在不影响 V/Q 比值或者改善 V/Q 基础上，预防或逆转肺血管重塑, 并且能够与慢阻肺基础治疗药物联合应用。
总结
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