自格氏试剂发现以来, 含多官能团的格氏试剂合成一直是有机镁合成化学研究的热点和难点. 重点综述了Knochel小组以氯化锂为添加剂, 成功地通过三类常用的格氏试剂制备方法(金属镁和有机卤化物的直接氧化加成、卤素-镁交换、C—H键的镁化)合成了一系列含多官能团的格氏试剂. 氯化锂的引入不但解决了官能团的兼容性问题, 还提高了格氏试剂的反应活性, 从而极大拓展了格氏试剂在合成化学中的应用. 对氯化锂促进型格氏试剂合成的局限和研究前景也进行了探讨和展望.
RMgX (X为卤素, R 为烃基)和RMgR等有机镁试剂, 通常称之为格氏试(Grignard Reagent), 由法国化学家格林尼亚(Francois Agust Victor Grignard)于1900年发现[1]. 由于格氏试剂具有合成原料经济易得、合成方法直接简便、参与反应活性高等特点, 格氏试剂成为有机合成中常用有机金属试剂[2]. 同时, 发现于20世纪70年代的Kumada-Corriu反应掀起了格氏试剂在过渡金属催化的C-C偶联反应中应用的热潮[3].
由于金属镁的电负性介于金属锂和金属锌之间(Scheme 1), 因此, 有机镁试剂的反应活性也处于相应的有机锂试剂和有机锌试剂之间[4]. 和有机锂试剂相比, 有机镁试剂有更高的稳定性, 在参与反应时有更好的化学和立体选择性. 相比于有机锌试剂, 有机镁试剂的合成则要容易得多; 同时由于更高的反应活性, 使得格氏试剂参与的反应条件更温和、效率更高效. 正是基于上述这些特点, 化学家们围绕格氏试剂的制备、应用和机理开展了大量卓有成效的研究, 使有机镁化学在有机合成中占据重要研究地位.
自20 世纪初对格氏试剂的合成研究开展以来, 已发展出多类格氏试剂的合成方法[5]. 但常用的且具有较好底物普适性的合成方法有三种: (1)金属镁和有机卤化物的直接氧化加成(Direct Oxidative Addition of Magnesium to Organic Halides); (2)卤素-镁交换反应(Halogen- Magnesium Exchange Reaction); (3) C—H键的直接镁化反应(Direct Magnesiation of C—H Bond). 但传统的方法在制备含多官能团的格氏试剂时往往会遇到各种局限, 从而限制了格氏试剂在有机合成中的应用. 因此, 如何合成含多官能团的有机镁试剂成为有机镁化学研究领域中一个重要课题.
格氏试剂的反应性能在很大程度上依赖于反应温度: 只有活泼的亲电试剂, 如醛和大多数酮可以和格氏试剂在0 ℃以下发生反应. 如果能在较低温度实现格氏试剂的合成, 那么解决格氏试剂和各类官能团的兼容问题就成为了可能. 德国慕尼黑工业大学的Knochel等[6]小组以LiCl作为促进剂, 开创性地实现了含多官能团格氏试剂及其它有机金属试剂的合成(Scheme 2). 根据各类反应条件和底物官能团兼容性的要求, 通过选用合适的格氏试剂制备方法, 合成了一系列含多官能团的格氏试剂, 极大拓展了格氏反应的应用范围. 由于Knochel小组在格氏试剂合成与应用方面的杰出贡献, 通常将含LiCl的格氏试剂称之为Konchel型格氏试剂(Knochel-Type Grignard Reagent)或TurboGrignard Reagent. 本文将重点综述LiCl促进的格氏试剂的合成与应用研究进展, 并展望有机镁化学研究的新领域.
尽管i-PrMgCl·LiCl在Br/Mg交换反应中表现出了很好的反应活性, 但对于富电子的芳基溴代物仍存在反了反应活性更高的二烷基镁氯化锂作为卤素-镁交换反应试剂. 通过对照实验可以看出: 在相同反应温度下, 二异丙基镁应效率低的问题. 在后续研究中, Knochel 小组[12]引入氯化锂比异丙基氯化镁氯化锂的反应活性要高得多(Eq. 2). 对于选用的三个富电子溴代芳烃, 选用异丙基氯化镁氯化锂作为溴-镁交换反应试剂时, 转化率都在40%以下; 而二异丙基镁氯化锂可以使对应的溴-镁交换反应转化率达到96%以上. 由此可以看出, 反应活性更高的二烷基镁氯化锂进一步拓展了卤素-镁交换反应在富电子格氏试剂合成中的应用.
二烷基镁氯化锂除了在富电子卤代烃的卤素-镁交换反应中体现出高反应活性以外, 还体现在烯基卤代物的卤素-镁交换反应上. 以i-PrMgCl·LiCl 作为卤素-镁反应的交换试剂时, 需要用高反应活性的烯基碘代物[13]; 而用二仲丁基镁氯化锂作为交换试剂时, 烯基溴代物即可高效发生交换反应(Scheme 5)[12]. 值得一提的是, 卤代烯烃构型在卤素-镁交换反应前后得以保持; 而且, 在交换反应条件下, 一系列官能团(Cl, I, CN, CO2Me)得以兼容.
2009 年, 祝介平小组[80]以芳基格氏试剂对手性氮杂环丙烷的开环反应为关键合成策略, 成功合成了具有生物活性的四氢异喹啉生物碱家族中的若干个化合物. 例如, 在(-)-Jorumycin全合成中, 在LiCl存在下, 通过镁和多取代芳基溴代物的直接氧化插入反应可以在低温(-10 ℃)条件下高效地合成目标格氏试剂, 进而用于和氮杂环丙烷的开环反应(Scheme 40). 正是由于氯化锂的存在, 格氏试剂的合成与反应得以在低温下进行, 为良好的官能团兼容性创造了条件.
参考文献:Chin. J. Org. Chem. 2014,34, 1523~1541
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