镍催化偶联[2] 廉价镍催化，酚直接合成芳胺和芳伯胺！

既然大家吃腻了，那我们就换换口味。

在镍催化这个系列的上一期，我们介绍了一种廉价(PPh3)2NiCl2催化，LHMDS作为氨源，非常实用和便捷的由芳卤合成芳基伯胺的方法。

今天推荐的这篇文章（Adv. Synth. Catal.，2014, 3067-3073），采用廉价镍催化，2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪（TCT, CAS: 108-77-0）作为一种高效、温和的酚类化合物的直接胺化试剂。该试剂可以通过活化酚类C-O键来促进酚类物质的胺化。在这个简单的方案中，原位生成的芳基C-O亲电试剂（Ar-OTCT）在镍催化剂的存在下与所需的胺反应生成相应的芳胺。这种策略适用于多种底物，可以获得中等到良好的收率。该方法还可以应用于Ar-OTCT与碳酸铵在温和反应条件下的胺化反应从而合成初级芳香胺。用这种方法，酚类化合物可以在温和的条件下转化为相应的芳胺和芳基伯胺，而不使用昂贵的催化剂。

在大多数文献报道的使用酚代替芳基卤化物的交叉偶联反应中，酚类化合物首先转化为相应的芳基C-O亲电试剂，然后再用于反应。毫无疑问，从总体收率和步骤简洁的角度来看，这一预活化步骤限制了这些方法的效率。显然，从酚直接进行转化是解决这一困难的最佳选择，因为它避免了额外的基团转化和有机废弃物产生的步骤。因此，近年来，酚类物质的原位活化已成为一种在交叉偶联反应中产生活性coupling partner的新途径。

文章选用TCT作为活化试剂是基于如下考虑。在TCT的结构中有两个重要的因素鼓励使用该试剂进行酚类的C-O活化。首先，生成的1,3,5-三嗪-2,4,6-三醇(2)作为一个稳定的基团，是一个良好的离去基，可以加速交叉偶联反应。第二，TCT结构中的邻位氮原子可以与金属配位，促进氧化加成步骤。

[题外话：杂环氮原子与过渡金属的配位作用显然是个很复杂的课题，不能简单地将其归属于好坏。氮原子与催化剂配位导致催化效率降低的例子很多，我们前面也多次介绍过，如：Buchwald偶联[1] 氮杂环原料和钯配位，降低催化活性了，应该怎么办？。但是在2,4-二氯吡啶的Buchwald偶联反应中，吡啶氮原子又有助于2-位的选择性氧化加成步骤：多卤杂环[1] 2,4-二氯吡啶，哪个氯活性更高？]

酚的活化条件筛选

由于酚的活化收率对整个偶联反应结果有着显著的影响，因此单独对酚的活化步骤进行了优化，结果如下所示。最佳反应条件为：use of dioxane as solvent and NaH as base at 100 C with 3.1 equiv. of phenol per 1 equiv. of TCT.

原位活化与偶联条件筛选

底物拓展

该方法既适用于缺电子酚，也适用于富电子酚以及杂环酚。环状仲胺，非环状仲胺，伯胺，芳胺，以及杂环胺等均可以良好的收率获得产品。

应用示例

芳伯胺条件筛选

该方法另外一个非常重要的应用就是可以合成芳基伯胺。初级芳香胺是一种非常有用和有价值的化合物，在制药、农药和聚合物行业有广泛的应用。它们也是进一步衍生化反应中最有用的中间体之一。文章对多种氨源进行了筛选，结果如下所示：

结果表明，(NH4)2CO3是该反应中生成氨的最佳来源。而且，大量过量的碳酸铵（5.0 eq）是必要的，以防止生产的芳胺产品与氨竞争，从而降低收率。

合成芳伯胺底物拓展

反应机理

反应机理本质上与镍催化的芳卤与胺的交叉偶联反应类似。下图所示机理突出了TCT中邻位氮原子对反应的影响。

拓展阅读

Org. Lett. 2015, 17, 2, 214–217：酚的脱氧还原与氘代

Chinese Chemical Letters, 2019, 409-412：酚的还原脱羟基

Journal of Organometallic Chemistry, 2015, 6-10

ChemCatChem 10.1002/cctc.202000876

General Procedure

Into a flask (50 mL), a mixture of phenol (1 mmol), and NaH (1.5 mmol) was stirred in dry toluene (5 mL) for 1 h at room temperature. Then 0.37 mmol of TCT were added to the reaction mixture and stirring was continued for another hour. Afterwards the reaction mixture was stirred at 110 C for 10 h. Then amine (1.5 mmol)/ammonium carbonate (5 mmol), NiCl2(dppf) (5 mol%), and K3PO4 (2.0 mmol) were added to the reaction mixture under argon gas. The mixture was stirred for another 12 h. After completion of the reaction as confirmed by TLC the reaction mixture was cooled down to room temperature and 50 mL of CH2Cl2 and 50 mL of water were added. After separation of the dichloromethane layer from water, the aqueous phases were extracted with dichloromethane (2x25 mL) again. The com bined organic layers were then dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to yield the crude product. The crude product was purified by column chromatography (n-hexane/ethyl acetate) to obtain the desired pure compound.

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