攻克多年难题！顶刊JACS报道麻省理工化学大牛Buchwald实现挑战性五元杂环碳氮偶联

C-N键的构建是药物化学和合成化学中最经典的反应类型之一了，正因为它们的重要性，因此，它们的合成聚焦了全世界化学家们的研究。常用的构建方法有还原胺化，取代反应，偶联反应等等。今天聊一聊钯催化的碳氮偶联反应，相信很多资深chemist都做过钯催化的Buchwald–Hartwig偶联反应，前一段时间，我们给大家介绍了Buchwald类型的催化剂，不知不觉都已经到第六代了。不知道大家有没有注意到，在实际工作中，钯催化的碳氮偶联反应主要集中于六元苯环和六元芳杂环类底物，五元杂环虽然也有涉及，但是种类有限，很多时候局限在单原子五元杂环和2-卤代-2，3-唑类五元杂环等优势底物和相对酸性的亲核试剂如芳胺和苯甲酰胺的反应。这不是说五元杂环大家关注的不多，而是五元卤代杂环参与的碳氮偶联反应有着诸多的挑战性和困难，比如：（1）非常慢的还原消除反应；（2）由于五元杂环杂原子的配位，导致催化剂失活；（3）碱参与会导致杂环的开环反应，这种现象，我们在4-异恶唑硼酸频哪醇酯与卤代芳烃的Suzuki偶联制备芳基乙腈类产物中清晰地出现过（J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 18, 6948–6951），如下图所示。

图片来源：有机合成路线自绘&JACS

最近，来自美国麻省理工化学大牛Buchwald在著名期刊JACS发文（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 3323-3329），将五元杂环的底物范围衍生到对碱敏感的1，2-和1，3-唑类五元杂环，亲核胺也扩大到环状核二级伯胺和仲胺，使用的催化剂是商业可得的GPhos Pd G6（CAS:2489525-81-5）催化剂，结构如下图所示，三甲基硅醇钠作碱，反应温度从50到90摄氏度不等，3小时完成反应。

图片来源：JACS&网络

作者一共拓展了33个例子，涉及14类五元芳杂环体系。小编印象最深的是下面四个例子，在小编看来是非常具有挑战性的底物，使用作者的反应体系都取得了非常理想的效果。第一个例子是3-卤代吡咯的偶联反应，大家如果检索过该类反应的话，会发现这类底物的偶联反应非常少，使用作者报道的体系，产率高达94%。第二个例子是氮杂吲哚类，同样的，3-卤代吲哚类底物的偶联也是非常具有挑战性的，本文的例子产率达到了91%。第三个例子是3-卤代吲唑类底物，产率达到了91%。第四类底物是卤代吲哚-1-2-A-吡嗪类，这类底物也是很有挑战性的，常规催化剂很容易脱卤素，而本文的方法，产率达到了80%。这四个例子如下图所示。

图片来源：有机合成路线自绘&JACS

综上所述，Buchwald团队解决了一类非常棘手的碳氮偶联反应，可以说是非常的实用和高效，对我们来说，可以说是极大的福利。