乳腺癌大数据分析：精细定位150个风险区域，识别191个可能的靶基因

诺贝尔生理学奖获得者利根进川博士说过：除了外伤,一切疾病都与基因有关。

大多数疾病都是复杂的多基因疾病，即多个基因的变异组合在一起，增加了个体患某种疾病的可能性。乳腺癌就是这样的一种疾病。

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哪些基因的变异组合和乳腺癌相关？

乳腺癌基因研究一直在进行

2017 |《Nature》：研究人员分别将122977例确诊为乳腺癌的欧洲人与105974例健康欧洲人、14068例确诊为乳腺癌的东亚人和13104例健康东亚人的基因数据进行比对，发现了65个新的基因区域和乳腺癌患病风险显著相关。

2017 | 《Nature Genetics》：通过比对21468例雌激素受体（ER）阴性乳腺癌患者、18908例携带BRCA突变者（其中9414例是乳腺癌患者）和100594例健康对照人群的基因数据（皆为欧洲人群），研究人员发现了10个与ER阴性乳腺癌风险相关的新位点。

2018 | 《Nature Communications》：研究人员通过CHi-C技术，分析了之前全基因组关联研究（GWAS）中发现的乳腺癌相关的63个基因区域，发现了可能导致乳腺癌风险升高的110个新的基因，同时发现其中32个基因与乳腺癌存活相关联。

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先前的GWAS研究，通过将患者的DNA与健康对照者的DNA进行比较，发现基因组中约有150个区域明显影响乳腺癌风险。

乳腺癌基因大数据分析

基于过往GWAS研究，来自全球450多个部门和机构的相关研究人员共同完成了迄今为止最全面的乳腺癌风险图谱，通过精细定位150个风险区域，识别了191个可能的乳腺癌靶基因。此项研究已发表在国际著名期刊《Nature Genetics》上。

本次研究纳入了109900例乳腺癌患者和88937例对照者的基因数据（均为欧洲人群）。

研究流程

确定了362个独立的风险信号，其中205个具有高置信度。

与ER阳性乳腺癌相关的9种重要靶基因（CREBBP, EP300, ESR1, FOXI1, GATA3, MEF2B, MYC, NRIP1 和TCF7L2），其蛋白产物在雌激素信号传导中发挥重要作用；CREBBP，EP300，ESR1，GATA3和MYC已被证明是癌症的驱动基因。

14％（25/180）的高可信度靶标基因和19％的ER阴性预测靶标与免疫系统途径有关，这些免疫途径包括T细胞活化、白细胞介素信号传导、Toll样受体级联反应和I-κB激酶/NF-κB信号传导等介导先天免疫系统活化和以及的过程。

I-κB激酶/NF-κB信号通路中有5个ER阴性高置信度靶基因（ALK，CASP8，CFLAR，ESR1和TNFSF10）。

From 研究团队

虽然每一种基因变异只会使患乳腺癌的风险增加非常小的一部分，但综合起来，这些基因变异将使它们能够对基因检测进行“微调”，让女性更清楚地了解自己的基因风险，使医生能够就降低风险和预防疾病发作的最佳策略提供建议。

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参考文献

[1] Michailidou K, Lindström S, Dennis J, et al. Association analysis identifies 65 new breast cancer risk loci[J]. Nature, 2017, 551(7678): 92.

[2] Milne R L, Kuchenbaecker K B, Michailidou K, et al. Identification of ten variants associated with risk of estrogen-receptor-negative breast cancer[J]. Nature genetics, 2017, 49(12): 1767.

[3] Baxter J S, Leavy O C, Dryden N H, et al. Capture Hi-C identifies putative target genes at 33 breast cancer risk loci[J]. Nature communications, 2018, 9(1): 1028.

[4] Fachal L, Aschard H, Beesley J, et al. Fine-mapping of 150 breast cancer risk regions identifies 191 likely target genes[J]. Nature Genetics, 2020: 1-18.

引用

University of Cambridge. "Genetic study provides most comprehensive map of risk to date of breast cancer risk." ScienceDaily. ScienceDaily, 7 January 2020. <www.sciencedaily.com/releases/2020/01/200107122305.htm>.

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