从CNS封面文章中找数据 | Science：人类组织遗传调控效应图谱

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人类基因组中数百万种遗传变异的功能表征和解释仍然是人类遗传学的迫切需求

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2020年9月11日，基因型-组织表达（GTEx）项目联盟在Science以封面文章的形式发布人类组织遗传调控效应图谱及其分析结果，为DNA差异如何控制基因表达提供新见解。

本次研究提供了49个组织中影响顺式和反式基因表达和剪接的基因调控变异的目录，并描述了基因调控效应的组织和细胞类型特异性的模式和机制。通过整合GTEx数据和全基因组关联研究(GWASs)，还揭示了基因对转录组的影响如何介导复杂性状关联的机制。

GTEx项目

GTEx项目于2010年启动，目的是建立一个基因对大量人体组织基因表达影响的目录，以阐明复杂疾病和性状的遗传关联分子机制，提高对基因调控变异的理解。该项目旨在从多达1000名死后捐赠者的50个组织中收集生物样品，并创建用于优化死后组织收集和捐赠者招募、生物样品处理和数据共享的标准和协议(www.gtexportal.org)。

主要结果

GTEx V8版本数据集包括来自838个供体、52个组织、两个细胞系的17382份样品。研究团队使用了其中49个组织或细胞系、共计15201个样本，全面表征了顺式和反式基因表达和剪接的遗传关联，表明几乎所有基因都存在调节关联，并描述了潜在的分子机制及其对等位基因异质性和复杂性状的多效性的贡献。利用组织的巨大多样性，深入了解遗传效应的组织特异性，表明细胞类型构成是理解人类组织中基因调控机制的关键因素。

研究团队共检测到43066422个单核苷酸变异，并对这些遗传变异与基因调控之间的关系进行了分析，包括对基因表达、剪切、长链非编码RNA、顺/反式调节等过程的影响。

性别对基因调控存在明显的影响。特别值得注意的是，有些差异信号似乎只在单个性别中存在，比如说在骨骼肌中鉴定到的rs2273535突变与癌基因AURKA调控有关，但是这种关联仅存在于男性当中。对来自不同种族供体样本的分析也显示，基因变体对不同族群的表达调控影响是不同的。

顺式-eQTL和顺式-sQTL富含基因组的功能元件，反式-eQTL富含提示转录前和转录后机制的调节注释。

GTEx数据为研究转录组的组织特异性模式和机制及其遗传调控提供了机会，研究团队对比了不同组织之间的差异，发现表达调控效应并不一致，大脑、睾丸、淋巴母细胞系、血液以及肝脏尤为特殊，其他大多数组织器官则比较相似。这表明血液不是大多数组织的理想替代物，而某些其他相对易接近的组织（例如皮肤）可能会更好地捕获其他组织中的分子效应。

研究团队分析了不同细胞类型中的差异，表明组织间共享的细胞类型可能是组织间相同遗传调控作用的基础。量化细胞类型的特异性可以为基因表达的遗传结构提供新见解，并且可以被用来改善等位基因异质性的复杂模式的分辨率。

研究数据

所有受GTEx保护的数据都可以通过基因型和表型数据库（dbGaP）获得，数据编号：phs000424.v8。

原始数据可通过AnVIL平台获取：

https://gtexportal.org/home/protectedDataAccess

QTL汇总统计数据和表达水平等公共访问数据，可在GTEx门户(www.gtexportal.org)通过多种数据可视化和可浏览的表格下载文件，也可以在UCSC和Ensembl中下载。

单组织顺式-QTL分析流程的所有组件均可在如下链接获取：

https://github.com/broadinstitute/gtex-pipeline.

所有分析脚本可在如下链接获取：

https://github.com/broadinstitute/gtex-v8.

剩余的GTEx生物样本已经被储存起来，可以作为进一步研究的资源(可以在GTEx门户网站www.gtexportal.org/home/samplesPage申请)。

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参考文献

GTEx Consortium. The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues. Science. 2020;369(6509):1318-1330. doi:10.1126/science.aaz1776

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