2022连续性肾脏替代治疗的抗凝管理指南

【摘要】连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy, CRRT）是一项持续的血液净化技术，血液经过体外循环时可导致血小板活化并激活内源性、外源性凝血途径导致体外循环凝血发生，不仅导致CRRT治疗中断、治疗效率下降、血细胞消耗，而且导致血管通路并发症增加、医疗费用增加及医源性感染的风险增加。因此，安全有效的抗凝策略在CRRT过程中显得尤为关键。故而，中华医学会肾脏病学分会成立了CRRT抗凝管理指南工作组。指南工作组通过对此领域文献的系统全面检索、数据分析及专业讨论，从CRRT抗凝评估与监测、局部枸橼酸抗凝CRRT、系统性抗凝CRRT及无抗凝剂CRRT 4个方面构建了CRRT的抗凝管理指南。该指南基于CRRT抗凝的循证医学证据及临床经验，有利于规范CRRT抗凝技术，减少CRRT患者的抗凝相关并发症，延长体外循环寿命。

【关键词】 连续性肾替代疗法；血液凝固；抗凝药；指南；局部枸橼酸抗凝 

连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy, CRRT）被广泛应用于临床危重症的救治。体外循环的凝血是CRRT所面临的一个重要问题，频繁的凝血不仅会缩短宝贵的治疗时间，增加治疗成本和医护人员的工作量，同时会造成患者丢失较多的血液和需要更多地输血，因此，减少体外循环的凝血、延长滤器及管路的寿命具有重要的临床意义。为防止血液在体外凝固，需进行预防性抗凝治疗。抗凝剂能很好地预防体外循环凝血的发生，但过度抗凝又会导致出血，因而，理想的抗凝措施应该易于实施和监测，且具有较少的不良反应和较高的成本效益。但是目前国内尚没有关于CRRT抗凝的指南，使得CRRT抗凝无行业标准可循。CRRT作为急危重症患者治疗的重要组成部分，目前有必要且有条件基于循证证据和专家意见制订CRRT抗凝的管理指南，以合理利用CRRT抗凝技术，规范国内CRRT临床操作。

2020年5月中华医学会肾脏病学分会成立了CRRT抗凝管理指南小组，其成员由肾脏内科及重症医学科构成。指南小组通过召开网络工作会议，讨论指南相关问题。根据既往工作经验、会议讨论和互审结果，确定了CRRT的抗凝管理指南应包括4个方面内容，即CRRT抗凝评估与监测、局部枸橼酸抗凝CRRT、系统性抗凝CRRT及无抗凝剂CRRT。指南小组继而成立专题组，每个专题组由2名或3名成员组成，负责其中一个方面的内容，完成相关文献的查阅、意见收集和指南条目撰写初稿。每个专题组有1名成员负责专题内涵的科学性、临床定位以及与其他专题的协调一致性。经过6轮网络会议的讨论，指南小组最终形成了4个专题的CRRT抗凝管理体系。

参考“推荐意见分级的评估、制定及评价（grading of recommendations assessment, development and evaluation, GRADE）”方法^[1]确立本指南的证据质量及推荐强度原则（表1），根据CRRT抗凝管理指南条目的理论依据、科学性、创新性及可行性进行综合考虑，对推荐意见的强度和循证医学证据的质量进行评估，基本符合GRADE系统证据质量及推荐强度原则。于2020年7月起，CRRT抗凝管理指南小组召开多次指南会议集中讨论，记录每位发言者对指南的意见和建议。随后，4个专题小组对指南初稿进行互审，所有参与专家针对每个指南条目进行点评并提出修改建议。接着，指南小组根据互审意见，再次修改及增补最新文献，并于2021年8月完成CRRT抗凝指南的撰写工作。

一、 CRRT抗凝评估与监测

推荐意见

1. 患者需要CRRT之前，推荐应先全面评估患者抗凝带来的可能获益及风险，再决定抗凝剂的使用种类及方法，并根据患者的病情变化动态调整抗凝方案（ⅠA）。

2. 对于没有合并活动性出血及凝血功能障碍，且未接受系统性抗凝药物治疗的患者，推荐在CRRT时使用抗凝药物（ⅠB）。

推荐意见

3. 进行CRRT时，只要患者无使用枸橼酸禁忌，推荐使用局部枸橼酸抗凝，而不是肝素（ⅠA）。 

4. 进行CRRT时，如果患者存在使用枸橼酸禁忌且无出血风险，建议使用普通肝素或者低分子肝素抗凝，而不是其他药物（ⅡC）。

推荐意见

5. 对于合并出血风险且未接受抗凝药物治疗的患者，进行CRRT时，只要患者无使用枸橼酸禁忌，建议使用局部枸橼酸抗凝，而不是无抗凝剂模式（ⅡB）。

6. 对于合并出血风险且未接受抗凝药物治疗的患者，进行CRRT时，建议不使用局部肝素化的方式抗凝（ⅠA）。

推荐意见

7. 对于合并肝素相关性血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia, HIT）的患者，推荐停用所有正在使用的肝素类药物（ⅠA），并建议使用血栓抑制剂[如阿加曲班（argatroban）或来匹卢定（lepirudin）]或者Xa因子抑制剂[如达那肝素（danaparoid）或磺达肝癸钠（fondaparinux）]，而不是其他抗凝药物或无肝素抗凝方式（ⅡC）。

推荐意见

8. 合并肝硬化或肝衰竭患者在严密监测下可考虑使用局部枸橼酸抗凝，建议治疗模式采用连续性静脉-静脉血液透析（continuous venovenous hemodialysis, CVVHD）或者连续性静脉-静脉血液透析滤过（continuous venovenous hemodiafiltration, CVVHDF）（ⅢC）。

二、 局部枸橼酸抗凝CRRT

推荐意见

9. 在局部枸橼酸抗凝中需要监测两种钙离子浓度：体外循环钙离子浓度保持在0.25～0.40 mmol/L可以达到良好的局部抗凝效果（ⅡC）；体内钙离子浓度保持在正常生理范围1.1～1.3 mmol/L（ⅡC）。

推荐意见

10. 局部枸橼酸抗凝时，每日至少监测1次血清总钙水平，血清总钙与钙离子比值＞2.1，应考虑枸橼酸蓄积的可能性；比值＞2.5应高度怀疑枸橼酸蓄积，建议停用局部枸橼酸抗凝，改用其他抗凝方式（ⅡC）。对于高乳酸血症（＞4 mmol/L），不推荐采用局部枸橼酸抗凝（ⅡC）。

推荐意见

11. 局部枸橼酸抗凝时，建议采用床旁快速血气分析仪检测钙离子浓度，但应注意不同血气分析仪对测定值的干扰，特别是滤器后钙离子的测定值存在较大差异，需根据临床抗凝效果设置不同的靶目标值（ⅡC）。

12. 局部枸橼酸抗凝时，建议初始2 h监测体内及滤器后钙离子水平，稳定后每6～8 h进行动态监测；对存在枸橼酸蓄积风险的患者可缩短监测间隔时间（ⅡD）。

13. 局部枸橼酸抗凝时，可采集滤器前体外循环管路中的血液用于测定pH值及电解质浓度；但双腔导管出口及入口端与体外循环管路反接时，建议直接采集外周血（ⅡB）。

推荐意见

14. 局部枸橼酸抗凝时，建议使用传统无钙置换液，也可使用含钙置换液（ⅡB）。

15. 局部枸橼酸抗凝时，若采用预充枸橼酸的置换液，建议采用前稀释的补入方式（ⅡC）。    

16. 局部枸橼酸抗凝时，建议采用4%枸橼酸钠抗凝液，也可采用ACD-A血液保存液（ⅡC）；对于血糖＞10 mmol/L时，不建议使用ACD-A血液保存液（ⅡC）。

推荐意见

17. 局部枸橼酸抗凝时，建议使用CVVHDF及CVVHD治疗模式，若使用CVVH，应保证滤过分数控制在25%～30%以内（ⅡC）。

18. 局部枸橼酸抗凝时, 采用1.5 mmol/L的含钙置换液时，仍然需要外周或体外循环回路补充钙离子, 起始钙离子补充速度建议为1.0 mmol·h^-1·L^-1（ⅡC）。

三、 系统性抗凝CRRT

推荐意见

19. 以普通肝素作为抗凝剂时，建议首剂量为2 000～3 000 IU（30～40 IU/kg），维持剂量为5～10 IU·kg^-1·h^-1（ⅡD）。建议监测活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT），目标是维持APTT延长至基础值的1.2～1.5倍或达到45～60 s（ⅡB）。

20. 以达那肝素、那屈肝素等类肝素作为抗凝剂时，建议首剂量为15～25 IU/kg，维持剂量为5 IU·kg^-1·h^-1。以依诺肝素等低分子量肝素作为抗凝剂时，建议首剂量为30～40 IU/kg，维持剂量为3～5 IU·kg^-1·h^-1。建议监测抗凝血因子Xa活性，目标值为0.25～0.35 IU/ml。（ⅡC）

推荐意见

21. 以阿加曲班作为抗凝剂时，建议首剂量为0.1～0.2 mg/kg，维持剂量为0.1 mg·kg^-1·h^-1，对于肝衰竭患者减量至0.05 mg·kg^-1·h^-1（ⅡC），建议维持APTT延长至基础值的1.2～1.5倍或达到45～60 s（ⅡC）。

22. 以甲磺酸萘莫司他（nafamostat mesylate）作为抗凝剂时，可应用于出血高危患者（ⅡB），建议首剂量为0.1～0.5 mg/kg，维持剂量为0.1～0.5 mg·kg^-1·h^-1，建议维持APTT延长至基础值的1.2～1.5倍或达到45～60 s（ⅡC）。

四、 无抗凝剂CRRT

推荐意见

23. 对于有严重凝血功能障碍、严重活动性出血、有抗凝剂使用禁忌的患者，推荐行无抗凝剂CRRT，但应警惕体外循环管路及滤器凝血的发生（ⅠA）。

24. 建议用肝素生理盐水对管路和滤器进行预冲，再用不含肝素的生理盐水冲洗管路，防止患者全身肝素化（ⅢC）。

25. 成人患者行无抗凝剂CRRT时，在血管通路通畅的前提下，建议血流量大于200 ml/min（ⅡB）。

26. 建议置换方式为前稀释（ⅡB），也可采用前后联合稀释治疗模式（ⅢC）。

27. 透析中不建议以生理盐水冲洗管路来达到避免滤器凝血的目的（ⅡB）。

来源：中华医学会肾脏病学分会专家组. 连续性肾脏替代治疗的抗凝管理指南[J]. 中华肾脏病杂志, 2022, 38(11): 1016-1024. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20220620-00149.

利益冲突    所有作者声明无利益冲突

中华医学会肾脏病学分会专家组

顾问：余学清（广东省人民医院/中山大学附属第一医院）

组长：陈江华（浙江大学医学院附属第一医院）

专家组（按姓名汉语拼音字母表顺序排序）：

蔡广研（解放军总医院第一医学中心）、常平（南方医科大学珠江医院）、陈江华（浙江大学医学院附属第一医院）、陈崴（中山大学附属第一医院）、陈文（海南省肿瘤医院）、党宗辉（西藏自治区人民医院）、丁峰（上海交通大学医学院附属第九人民医院）、丁小强（复旦大学附属中山医院）、傅君舟（广州市第一人民医院）、付平（四川大学华西医院）、郭志勇（海军军医大学附属长海医院）、韩飞（浙江大学医学院附属第一医院）、郝传明（复旦大学附属华山医院）、何娅妮（陆军特色医学中心）、胡伟新（东部战区总医院）、胡文博（青海省人民医院）、胡昭（山东大学齐鲁医院）、贾强（首都医科大学宣武医院）、蒋更如（上海交通大学医学院附属新华医院）、蒋红利（西安交通大学第一附属医院）、焦军东（哈尔滨医科大学附属第二医院）、李德天（中国医科大学附属盛）、李贵森（四川省人民医院）、李冀军（解放军总医院第四医学中心）、李荣山（山西省人民医院）、李文歌（中日友好医院）、李雪梅（中国医学科学院北京协和医院）、李赟（江西省人民医院）、梁敏（南方医科大学南方医院）、梁馨苓（广东省人民医院）、廖蕴华（广西医科大学第一附属医院）、林洪丽（大连医科大学附属第一医院）、林珊（天津医科大学总医院）、刘必成（东南大学附属中大医院）、刘加明（石河子市人民医院）、刘章锁（郑州大学第一附属医院）、陆晨（新疆医科大学第一附属医院）、伦立德（中国人民解放军空军特色医学中心）、毛永辉（北）、倪兆慧（上海交通大学医学院附属仁济医院）、孙脊峰（第二附属医院）、孙晶（山东省立医院）、孙林（中南大学湘雅二医院）、童俊容（中国人民解放军南部战区总医院）、万建新（福建医科大学附属第一医院）、王彩丽（内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院）、王芳（四川大学华西医院）、王俭勤（兰州大学第二医院）、王晋文（昆明市延安医院）、汪年松（上海交通大学附属第六人民医院）、吴广礼（中国人民解放军联勤保障部队第九八〇医院）、吴永贵（安徽医科大学第一附属医院）、邢昌赢（南京医科大学第一附属医院）、徐钢（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、许钟镐（吉林大学第一医院）、闫铁昆（天津医科大学总医院）、杨向东（山东大学齐鲁医院）、姚丽（中国医科大学附属第一医院）、余学清（广东省人民医院/中山大学附属第一医院）、查艳（贵州大学人民医院）、张春（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、张景红（海军第九〇五医院）、张克勤（重庆医科大学附属第二医院）、张凌（四川大学华西医院）、赵明辉（北京大学第一医院）、周巧玲（中南大学湘雅医院）、周晓玲（宁夏医科大学总医院）、庄永泽（中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院）、邹洪斌（吉林大学第二医院）

执笔人：付平*、张凌、丁峰、常平