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近日，华西团队于Critical Care上发表关于危重症连续性肾脏替代治疗（Continuous renal replacement therapy，CRRT）救治中抗凝选择的网状meta分析结果。研究纳入了迄今为止（至2022年10月31日）所有涵盖CRRT抗凝的随机对照研究（Randomized controlled trials，RCT）和准RCT研究，系统分析了当前几种抗凝方式的效果，对滤器寿命、住院时长、死亡率、CRRT时长、肾脏功能的恢复、不良事件及经济效益多个维度做了深入评估。今天，小编就给大家提炼一下文章的重点结论。
CRRT有多种抗凝方式可供选择，
肝素和局部枸橼酸抗凝仍占据主导
CRRT体外管路凝血可能造成意外停机，频繁凝血限制了CRRT的获益。体外循环管路凝血会导致潜在失血，可能影响血流动力学稳定，需要频繁更换管路，增加医护人员的工作量和治疗费用，有效的预防凝血策略至关重要。因此，抗凝是CRRT过程中预防体外循环管路凝血的关键。
目前已有多种抗凝方案应用于临床，CRRT中抗凝常用普通肝素 （Unfractionated heparin ，UFH） 和局部枸橼酸抗凝（Regional citrate anticoagulation ，RCA），此外还有低分子肝素（Low-molecular-weight heparin，LMWH）、甲磺酸萘莫司他（Nafamostat mesilate，NM）、前列腺素I-2 （Prostaglandin I2，PGI2）和局部肝素等其他抗凝方式。
网状meta分析的一个重要优点是从众多干预措施中寻找最佳的治疗方案，根据贝叶斯法计算的优选概率排名曲线（Surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）值进行评判。SUCRA取值范围为0-100%，数值越大，方案越好，但也需要谨慎结合试验证据的可靠性综合评估。本网状meta分析共纳入38篇文献中的37项RCT研究， 2648例受试者。评估了14种抗凝方案，迄今研究最多的还是关于UFH与RCA的对比（图1）。
图1：评估滤器寿命的所有抗凝方案的网状关系图
（节点大小代表样本量，线条粗细代表直接比较次数。当两种治疗之间没有直接比较试验时，节点之间没有连线）
综合分析，
RCA是目前危重症行CRRT抗凝最佳的选择
滤器凝血是CRRT最常见的停机原因。根据SUCRA值进行抗凝方案效果排序显示，RCA抗凝血效果最优：即RCA > LMWH > UFH > 局部UFH > NM > PGI2。森林图结果表明，RCA的滤器凝血发生率仅低于UFH （图2）。
图2：滤器凝血森林图
主流抗凝方案中，根据滤器寿命SUCRA分析显示，RCA延长滤器寿命优于UFH：局部UFH PGI2 > RCA LMWH > RCA > NM > 比伐卢定 > LMWH > UFH PGI2 > 无抗凝 > PGI2 > UFH > 局部UFH > 水蛭素。然而，局部UFH PGI2的临床数据仅来自一项小样本（n=46）RCT，因此，未来仍需更多高质量研究证据验证。有力证据表明，与UFH相比，RCA可延长滤器寿命（MD 12.0, 95% CI 3.8 ~ 20.2）（图3）。敏感性分析结果与上述结果相同（MD 18.0, 95% CI 0.0 ~ 36.0）。
图3：滤器寿命直接对比森林图
蓝色代表单项研究的效应量和可信区间，红色为网状meta分析的效应量和可信区间；方块代表研究权重，面积越大代表权重越高
全因死亡率方面，11种抗凝方案之间的所有比较均未观察到显著性差异。住院时长方面，UFH、局部肝素、RCA、UFH PGI2和水蛭素之间未观察到显著差异，而比伐卢定的住院时长优势主要来自一项小样本研究，追求全因死亡率最低是发展更好的治疗的最终目标，因此需要更多研究验证其临床获益。在缩短CRRT持续时间上，SUCRA值从高到低依次是：局部肝素 > RCA > LMWH > 比伐卢定 > 无抗凝 > UFH > NM。但森林图示，局部肝素与其他抗凝方案相比在缩短CRRT持续时间方面未显示出优势。因此，应谨慎解读抗凝治疗方案的排序。
而在不良事件上，UFH PGE1 的SCURA值最高，但其减少不良事件发生的证据较为薄弱。与UFH相比，RCA的SCURA值较高，且与其他比较的森林图不良事件发生率显著较低（图4）。强有力的证据表明，与RCA相比，UFH （RR 3.09, 95% CI 2.08 ~ 4.60）和LMWH会增加出血事件的风险。未观察到不同抗凝方案在代谢紊乱中的统计学差异。因此，CRRT期间使用RCA抗凝在减少包括出血事件在内的不良事件方面优于UFH，肝衰竭和高出血风险患者中应用的安全性也得到验证。
图4：不良事件发生率的直接对比森林图
在危重AKI患者选择CRRT抗凝药物时，成本效益是一个重要的考虑因素，其中有两项研究显示RCA相比无抗凝方案和UFH更具经济效益。RCA与无抗凝方案相比，人均CRRT费用更低。尽管RCA每天的成本比肝素高，但RCA可以延长滤器的寿命从而带来更大的经济效益。
小结：
未来开发更一体化的RCA方案至关重要
与以往的荟萃分析侧重于两种抗凝方案的比较不同，本研究能够将各种抗凝方案构建成一个网状结构，从直接和间接比较的角度全面评估抗凝药物的有效性。这样一个全面的网状meta分析更有可能准确评估CRRT中不同抗凝方案的有效性和安全性。
滤器的寿命受血管通路的位置和通畅性、导管的选择、血流速率等多种因素影响，但在CRRT过程中，抗凝剂的选择也是延长滤器寿命的必要策略。研究结果显示， RCA比UFH更有效地延长CRRT中的滤器寿命；危重患者中RCA在减少不良事件方面显著优于UFH，既往研究也证实了RCA在肝衰竭或出血风险高的患者中的安全性。目前仍有一些原因限制了RCA的广泛应用，包括CRRT专用无钙透析液和枸橼酸溶液的缺乏、RCA方案的复杂性以及医护人员的高强度工作负荷等。因此，开发更一体化方便使用的RCA整体解决方案至关重要，值得期待。
参考文献
Zhou Z, Liu C, Yang Y, Wang F, Zhang L, Fu P. Anticoagulation options for continuous renal replacement therapy in critically ill patients: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Care. 2023 Jun 7;27(1):222. doi: 10.1186/s13054-023-04519-1. PMID: 37287084; PMCID: PMC10249230.
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