因为对分子靶点及其在肿瘤浸润中的作用、靶向药物的疗效等问题仍认识不充分，所以，一般来说，抗淋巴瘤的药物研发绝大多数是经验性的。在个体化治疗时代，淋巴瘤治疗面临的挑战是如何对个体独特的基因和分子异常正确地制定与之相应的靶向治疗。
预测生物标志物与非何杰金氏淋巴瘤疗效及预后的临床进展
————————————————
|吕跃 中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科|
|张靖 湖北省肿瘤医院肿瘤内科|
2015年美国预期前十位恶性肿瘤的新发病例数和死亡病例数中淋巴瘤在其中。基因组学和癌症生物学的发展进一步阐明了淋巴瘤的分子病理机制。不同病理亚型淋巴瘤分子生物学异质性大，极有可能来源于不同的致癌机制。随着淋巴瘤生物学的发展，已成功研制数种新的分子靶向药物，在不同类型淋巴瘤中显示了一定的疗效。
捕捉反映肿瘤异质性的预测指数，识别无法从现有治疗获益的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，能够更好地管理患者和指导风险调整后的治疗策略
国际预后指数评分(IPI)为NHL患者的管理提供预后指导，易于实施，是最重要的临床预后评估工具之一。可是，IPI 评分并不能完全代表疾病的异质性，即使IPI 评分相同的患者预后也存在很大差异。因此，疾病的侵袭性和肿瘤进展的差异与明显的基因和分子异质性相关。从而，学者们将重点转移到与患者预后相关的分子和基因标志物的研究，以期建立某种模型来预测NHL患者的不良结局和进行风险分层，从而允许在高风险人群中试验新的治疗方法是否能够改善预后，并且保证研究人群中不会混有那些从标准治疗中获益的患者。预测生物标记物指导下的精准治疗是提高疗效的途径之一。
基因芯片技术有助于发现癌基因通路，可作为潜在靶点用于治疗特定类型淋巴瘤
基因芯片技术能从个体组织学病理中鉴定出不同生物学行为的亚型疾病，这有助于发现癌基因通路，如NF-KB信号通路，可存在多种基因突变（CD79A/B， CARD11， MYD88，TNFAIP3等），均可作为潜在靶点用于治疗特定类型淋巴瘤。应用下一代测序方法，在不同的淋巴瘤亚型中，已发现许多重要的与染色质修饰因子有关的重现性突变，如MLL2、 CREBBP、 EP300、EZH2等。虽然许多突变已被鉴定，但它们在淋巴瘤的发病机制中有何生物学作用仍不清楚。鉴定淋巴瘤发病的关键驱动突变尤为重要。进一步的研究需阐明是否联合突变导致了不同的或类似的致癌机制。当前，基因组高度多态性使得淋巴瘤的个体化治疗面临巨大的困难。
循环克隆性免疫球蛋白基因DNA能否预测DLBCL一线治疗后复引起了大家的兴趣
在各种预测性肿瘤生物标志物的研究中，循环克隆性免疫球蛋白基因DNA能否预测DLBCL一线治疗后复发是大家非常感兴趣的问题。Roschewski M et al研究发现循环肿瘤DNA（VDJ片段）是可以预测DLBCL复发。另外，研究还发现套细胞淋巴瘤初诊、复发时外周血、骨髓SOX11表达明显升高，疾病CR时明显下降，DLBCL甲基化程度与生存时间明显相关，sLR11高表达的滤泡性淋巴瘤患者生存期远远好于sLR11低表达患者，血管生成素低表达者预后更好。我们课题组NHL预测生物标志物的研究也发现血清NSE在各NHL病理类型中的表达，以DLBCL表达水平更高，而且与DLBCL预后的关系明确，特别是在非GCB弥漫大B淋巴瘤中，NSE阳性者预后亦显著差于NSE阴性者。我们也还发现 NK/T细胞淋巴瘤患者血清IL-9水平明显高于健康对照者，并且血清IL-9＞3.49 pg/ml的患者无进展生存时间和总的生存时间明显短于血清IL-9≤3.49 pg/ml的患者。同样，血清IL-15、sIL-2R、淋巴细胞计数、血浆EBV-DNA与淋巴瘤的预后明显相关。
淋巴瘤的精准治疗发展相对较缓慢
非霍奇金淋巴瘤的生物标记物主要分为三类：①基因突变，如EZH2、IDH2、CREBBP 、CD79A/CD79B、CXCR4、CXCR4、MYD88等；②癌基因，如MYC、Bcl-2、Bcl-6等；③分子通路，如NOTCH，PD-1/PD-L1/PD-L2，JAK/STAT，PI3K/AKT/mTOR等。总体来说，新标志物指导下的靶向药物有效率一般约20%，2/3以上药物在Ⅲ期临床研究中失败，药物研发效率极低。对于新药研究失败的原因主要归结为研究纳入的患者为非选择性人群，部分药物毒性过大，部分药物存在脱靶效应；此外，虽然相当数量的药物在Ⅱ期临床研究中取得了阳性结果，但这些研究的主要终点往往是有效率，而且采用单臂设计，无对照组，因而，Ⅱ期研究筛选的药物进入Ⅲ期后失败率亦高。寻找多个标记物的组合方案可能是提高药物疗效、筛选新药物的途径之一，但这种设计有其内在的不利之处。譬如组合方案包括20种标记物，对于单个个体而言，接受新药治疗有效的概率是1/（220-1）=1/1,048，576，即百万分之一。因此，这种方法筛查对药物有效的患者十分困难。基于上述这些原因，目前淋巴瘤的精准治疗发展相对较缓慢。
肿瘤的异质性是预测生物标记物指导治疗最大的挑战
预测生物标记物指导治疗的最大挑战在于肿瘤的异质性，后者导致了药物耐药及亚克隆的增殖。靶向药物联合治疗或阐明耐药机制有利于提高标志物指导下的靶向药物疗效。套细胞淋巴瘤（MCL）细胞系经激活B细胞受体、经典NF-kB通路促进瘤细胞增殖，应用ibrutinib可阻断该通路中的布鲁顿激酶，从而有效杀伤瘤细胞；但进一步研究表明，MCL耐药细胞系可通过BAFF/NIK（NF-KB诱导的激酶）通路促进瘤细胞增殖，从而导致药物对ibrutinib耐药，但应用NIK抑制剂有可能逆转耐药。MYC+/BCL2+ DLBCL伴有多个癌基因的活化及通路的激活，如BCL-2、MYC及PI3K/mTOR等，单一靶向治疗有效率较低，联合靶向治疗可望进一步提高疗效。此外，少见突变在临床中较为常见，为提高靶向药物在这部分患者中的适应症及疗效，可应用针对多个少见突变的共同促癌通路的靶向药物，如 PI3K/AKT/mTOR通路。“篮子试验”亦有望解决这个瓶颈，即在伴同一突变的不同肿瘤类型中验证靶向突变点药物的疗效，但它自身亦存在很多不足，如对研究的结果解释较为困难。未来数十年，生物标记物指导下的精准治疗有望基于淋巴瘤的分子信号通路特征来实现，而非常规的病理组织分型。这有助于高效地筛选有效的标记物及相应的靶向药物，节约临床研究成本，但它也将挑战我们对现有淋巴瘤的诊治认识。
联系客服
