洪专，美国耶鲁大学肿瘤学博士后、南京大学医学博士、理学博士，主任医师，教授，江苏省肿瘤医院内科210综合病区主任，中国抗癌协会化疗专业委员会委员、中国抗癌协会CSCO、美国国际肺癌研究会IASLC、美国ASCO高级专家会员、欧洲肿瘤协会ESMO会员、国际抗癌联盟UICC网络医院中国专家等。
晚期肺癌治疗30年回顾，引领精准医学时代的到来
从1983-1994明确了含铂方案优于非铂方案。1995-2004明确了两药方案优于单药方案、优于三药方案，Schiller，2002的ECOG1594研究发现，如果未加选择，晚期肺癌患者三代化疗药物TP、DP、GP、TC方案疗效并无差异。至此，SWOG9503研究、ScaILCP研究、TAX326等研究说明：细胞毒药物包括长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇和多西紫杉醇等化疗用于非小细胞肺癌治疗出现“疗效平台”。JMDB研究又告诉我们如果未加选择，吉西他滨和培美曲塞方案疗效没有差异，如果简单用病理类型选择患者，腺癌培美曲塞优于吉西他滨，鳞癌吉西他滨优于培美曲塞，说明选择和锁定优势人群很重要。ECOG4599研究TC方案联合抗血管生成靶向药物贝伐单抗，首次把晚期肺腺癌MST延长至12.3月。2009的IPASS一线选择吉非替尼对比TC方案化疗， EGFR突变阳性PFS显著延长。该研究结果被NEJGSG002研究和WJTOG 3405研究等多项临床研究结果证实。
女性、腺癌、不吸烟成为IPASS优势人群，EGFR突变阳性成为分子靶向治疗的靶点，选择EGFR19外显子缺失突变或L858R突变一线选择TKI治疗，厄洛替尼无论在亚洲人种的OPTIMAL研究或者欧洲高加索人种的EURTAC研究均证明PFS显著延长，前者13.7 vs 4.6个月，后者10.4 vs 5.4个月，两者均P＜0.0001。2011的ICOGEN研究证明埃克替尼和吉非替尼在EGFR突变人群疗效相似，且显示出更好的安全性。埃克替尼IV研究ISAFE与ICOGEN研究的结果一致。EGFR灭活剂阿法替尼是二代TKI，LUX-LUNG系列研究最终让EGFR突变优选TKI治疗尘埃落定，我们仍然有理由期待目前正在开展的埃克替尼一线治疗与化疗对比又加上维持治疗的CONVINCE研究。
精准医学定义
精准医学是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式，本质上是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确亚分类，最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。
随着传统药物开发途径的不断枯竭，研究人员越来越多地开始尝试基于个人基因或环境的个体化疗法。目前，美国政府计划将之付诸于实践。1月20日，美国总统Barack Obama在国情咨文中正式宣布了精准医学计划（Precision Medicine Initiative）的项目。他表示，美国已经消除了脊髓灰质炎，亦已绘制出了人类基因组图谱，希望这项计划——在合适的时间给予患者合适的治疗——能继续引领医学进入全新的时代。
精准医学时代的诊疗流程
精准医疗的需求是由许多疾病的异质性本性所驱动的。新的诊断检测对疾病进行了重新分类，具有重要的预后意义。当可获得靶向治疗时，临床研究可评估疗效、安全性和性价比，从而推动临床指南的修改。临床执行需要得到注册机构、支付方、医师和患者的共同接受。当临床执行时，这些人中的每个群体都有不同的视角、角色和动机。临床研究证明：基因指导下的精准医学延长肺癌患者的OS。在伴有已确定驱动突变的患者中，接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者长，多重基因组检测有助于临床医生选择适当的患者进行靶向治疗和临床研究。肺癌精准医学是精确诊断与靶向治疗的结合。对于腺癌患者突变情况已经比较明确，针对肺鳞癌的NCI LungMAP研究，对感兴趣的＞300个基因组靶点进行NGS含量测定，覆盖35个基因的内含子，收集所有鳞癌患者临床和NGS数据，评估检测使用率、含量测定失败率和检出的基因组变异率，NGS用于肺鳞癌检测可行性研究。
肺癌下一步的精确诊断，从初始检测到实时监测
分子学特征和再活检与肺癌治疗的整合，动态监测经EGFR-TKI治疗的EGFR突变，NSCLC 61例患者血浆DNA的EGFR突变状态，所有血浆检测 EGFR+ 患者，在接受EGFR TKI治疗后2月，血浆EGFR突变含量显著下降(＞50%)。治疗后3～13个月期间，15例患者发现T790M二次突变，此时CT检查并未发现进展。临床出现T790M后可换三代TKI。通过NGS发现C797S/C797G突变为第三代TKI药物AZD9291的获得性耐药突变，出现C797S后，如果C797S和T790M不同步，可以联合使用一代及三代TKI，细胞学研究发现AZD9291和CO1686均不能有效打击同步携带T790M和C797S的肿瘤细胞，有临床数据显示使用西妥昔单抗有可能可以获得部分响应。2015年ASCO会议报道EGFR-TKIs新耐药机制，MET基因14外显子缺失，EML4-ALK抑制剂克唑替尼可能有效和NF1基因失活突变MEK抑制剂可能有效。肺癌精准诊断的第一步是明确患者的基因突变状态，随后就需要通过二次活检及血液检测把初始检测变为实时监测。
肺癌靶向治疗药物进展
第三代EGFR-TKI已经初步确立了临床疗效，第二代ALK抑制剂Alectinib治疗克唑替尼耐药患者的Ⅱ期研究（NP28673）(n=122)患者的缓解率高(50%)中位PFS达到8.9个月，CNS的DCR高达83%，所有CNS转移患者的CNS完全缓解率27.4%，初治CNS转移患者的CNS完全缓解率43.5%，可测量病灶CNS转移患者的CNS完全缓解率57.1%，主要不良反应表现为转氨酶升高，肌肉痛、疲劳等，19.6%患者因不良事件中断治疗。以c-Met 过表达为靶点克服 EGFR-TKI获得性耐药研究，c-Met 阳性±T790M分子靶向治疗疗效，11例c-Met 过表达患者接受TKI+c-Met 抑制剂治疗，缓解率(RECIST)45.5%，疾病控制率54.5%，疾病进展45.5%，其中5例c-Met 过表达且不伴T790M的患者，疾病控制率为100%，9例c-Met /T790M 阳性并存患者无效。抗PD-L1抗体-MEDI4736治疗NSCLC的安全性和临床活性研究结果：PD-L1状态与肿瘤缓解情况，同时在鳞癌和非鳞癌中观察到活性，PD-L1+肿瘤的活性更强，初步数据提示PD-L1+患者的缓解率及OS好于PD-L1-患者，PD-L1+患者的ORR高于PD-L1-患者，鳞癌患者的ORR高于非鳞癌患者。
全美干预性癌症临床研究中药物精准研究所占比例
精准医学研究以患者基因异常改变为入组标准，回顾分析了2005-2013年在Clinical Trials注册的癌症临床研究，临床研究中精准研究所占比例：2006年的3%，2011年的11%，2013年的16%。肺癌根据生物标志物EGFR、ALK、KRAS设计的精准医学研究的比例最高达85%。未来临床研究设计：“伞状”是对同一瘤种不同驱动基因，使用相应靶向药物的研究；“篮状”是对不同瘤种相同驱动基因，使用同一靶向药物的研究。
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