鼻咽癌起源于鼻咽上皮细胞的恶性肿瘤，80%的全球新发病例发生在亚洲，而我国占了一半，高发于广东及其邻近地区，曾被称为“广东瘤”。与其它复杂疾病一样，鼻咽癌的发生发展是多因素、多步骤的结果。遗传易感基因、Epstein-Barr (EB)病毒和危险环境因素的暴露使得个体基因突变不断累积，最终导致鼻咽癌。发现鼻咽癌致病因素，提高鼻咽癌早期筛查和诊断，是实现鼻咽癌有效防治的重要环节，本文将概述相关的基础研究进展。
鼻咽癌基础研究进展
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| 贝锦新 麦海强 曾益新 |
| 中山大学肿瘤防治中心 |
鼻咽癌遗传学研究
个体遗传背景差异是导致不同疾病等表型差异的基础
鼻咽癌局部高发于我国两广地区，大约10%患者具有家族史；并且，移民流行病学研究发现，相对于当地人群，华人后裔具有更高的鼻咽癌发病率。提示，鼻咽癌具有一定的遗传易感性。通过血清学方法发现，科学家们发现人类白细胞抗原（HLA）基因的亚型HLA-A2和Bw46与鼻咽癌发病相关；此后，陆续的研究发现HLA区域可能存在重要的遗传易感基因。2002年，以中山大学肿瘤防治中心为主的研究团队利用全基因组扫描和连锁分析，发现广东鼻咽癌高发家系患者的易感基因位于4号染色体p15.1-q12区域，为鼻咽癌的遗传易感性提供了直接的证据。随后，研究者们发现了另两个易感基因区域位于3号染色体3p21.3-21.2和5p13.1。这些研究结果提示，鼻咽癌发病可能存在多个不同的易感基因，即鼻咽癌是涉及多因素、多步骤的复杂致病过程。
免疫系统、DNA损伤和修复以及代谢机能对肿瘤发生发展起着重要作用
针对与这些功能相关的基因，科学家们利用病例-对照研究，探讨它们与鼻咽癌发病的相关性。最为一致的研究结果是HLA等位基因与鼻咽癌遗传易感性高度相关。随着科学技术的发展，科学家们完成了全基因组关联分析研究，分别发现了TNFRSF19、MECOM、CDKN2A/2B、ITAG9等新的鼻咽癌易感基因，并再次确证了HLA是鼻咽癌易感性的主要基因。TNFRSF19、MECOM、CDKN2A/2B 分别参与TGF-β和JNK信号通路的调节，提示鼻咽癌的致病可能与这些信号通路的失调有关。随着高通量测序技术的发展和普及，我们可以预期看到相关的研究，通过获取鼻咽癌患者更多的遗传信息，进行关联比较分析，发现在鼻咽癌患者中富集的有害变异等，最终确定鼻咽癌的遗传致病模式。
鼻咽癌病毒学研究
爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)是第一个被发现与人类肿瘤发生相关的病毒。绝大部分的鼻咽癌组织细胞属于非角化未分化类型，其中EB病毒编码基因检出率为100%。EB病毒DNA含量和编码蛋白抗体水平，是鼻咽癌辅助诊断和预后监测的主要指标。研究表明，EBV编码基因LMP1和EBNA1因在鼻咽癌发生过程中的重要作用而备受关注，它们参与一系列信号通路引起上皮-间质转化，促进肿瘤转移。这些都说明，EB病毒与鼻咽癌高度相关。另一方面，EB病毒感染具有普遍性，人群感染率达95%以上，并且EB病毒与鼻咽癌、淋巴瘤、急性单核细胞增多症、部分胃癌等都有相关性，而这些疾病的发病均呈现局部高发。提示可能存在疾病特异的EB病毒亚株。为此，科学家们尝试探讨不同的EB病毒亚型与鼻咽癌的相关性。围绕这个假说，国内外科学家主要以EB病毒编码基因LMP1和EBNA1序列突变区分EB病毒亚型，通过比较发现，亚洲人群较常见感染EBV亚型China 1、China 2和B95-8，而China 1在鼻咽癌患者中频率相对更高。近期，中山大学肿瘤防治中心研究人员发现EB病毒编码基因RPMS1一个突变显著高频存在于鼻咽癌患者，携带该突变增加鼻咽癌风险达6倍；该突变频率与鼻咽癌在不同区域发病率相关，并且与淋巴瘤、胃癌等肿瘤没有关联，提示以该突变为代表的EB病毒亚株可能解释了鼻咽癌区域高发的现象。然而，由于以上分型技术都只能针对EB病毒基因组的局部位点进行分析，未来研究需要扫描EB病毒全基因组，以明确是否存在更高致癌性的病毒亚株。并且，如何通过编辑EB病毒基因组，研究特定EB病毒编码致癌基因和其他相关基因的致癌分子机制，将是解释EB病毒参与调控鼻咽癌致癌的重要内容。此外，遗传学研究发现的鼻咽癌易感基因中，HLA与防御EB病毒感染有关，TNFRSF19与EB病毒编码的LMP1同属于肿瘤坏死因子受体超家族，提示EB病毒与宿主基因的相互作用亦在一定程度上影响鼻咽癌最终致病。
鼻咽癌环境因素暴露
不同的环境暴露或者接触是增加多种肿瘤发病风险的外在因素。无论在鼻咽癌高发区或是低发区，吸烟均是增加其发病风险的危险因素；吸烟史越长、吸烟量越大，患病风险也越高。一项研究指出，吸烟与EB病毒的血液指标阳性显著相关，进而，功能学研究显示，香烟提取物能够激活EB病毒，促进EB病毒复制、立早期病毒基因和裂解期基因的表达。饮酒与鼻咽癌发病相关性有一定争议，但综合分析结果说明，大量饮酒同样增加鼻咽癌患病风险，而少量饮酒却降低患病风险。吸烟和饮酒可能是大部低发区分化鳞状细胞类型鼻咽癌的主要风险因素，而对于主要的类型未分化鼻咽癌来说，吸烟作用可能不重要。明确吸烟和饮酒对不同鼻咽癌类型的发病风险贡献，有赖于后续更多和更大规模的流行病学研究。
较多的研究说明，食用腌制咸鱼显著增加鼻咽癌发病风险。咸鱼中含有一种具有致癌作用的亚硝酸盐成分，可能与鼻咽癌发病有关。童年时期食用咸鱼患病风险约为成人的两倍。同样，其他腌制类食物如咸菜、非洲的牛油、腌肉等，也含有亚硝酸盐成分，与鼻咽癌发病风险增加有关。另一方面，摄入足量的新鲜蔬果能够显著降低鼻咽癌患病风险30%～50%，这个结论和其他肿瘤类似。职业工作中暴露的环境因素与鼻咽癌发病的相关性也有所研究，其中基于中国、美国和英国的研究说明，木工接触的木屑粉尘是鼻咽癌的危险因素，这可能与鼻咽部滞留尘屑而导致的慢性鼻炎有关。其他的环境因素比如化学物质、中草药食材等与鼻咽癌的相关性需要更多的研究以确定。
鼻咽癌基因组学研究
肿瘤是体细胞突变不断累积的结果，因此，明确肿瘤发生发展过程中关键突变事件是阐明致癌机制、发现诊治相关分子标志物的重要前提。根据染色体核型分析，早期的一些研究发现鼻咽癌组织存在3号染色体断臂的缺失。随着科技的发展，科学家们通过全基因学水平的等位基因分析，发现85%的鼻咽癌肿瘤细胞在多个染色体区域发生等位基因缺失（3p、9p和14q），提示这些区域可能存在抑癌基因的失活。最近，利用高通量测序技术，新加坡研究者从全基因组水平绘制肿瘤体细胞突变图谱，通过比较56对鼻咽癌患者组织的全基因组所有编码基因的突变，发现存在频率较高的染色质修饰相关基因ARID1A基因突变，提示染色体结构不稳定可能是鼻咽癌发病的重要事件；同时，该研究还发现ERBB-PI3K通路相关基因的突变累积，这些突变累积显著与患者低总生存率有关。针对这些通路相关基因，目前已经有不同的临床2期和3期药物，提示这些药物也许可以应用于改善鼻咽癌治疗。
小结与展望
总之，随着科学理论和技术的快速发展，鼻咽癌基础研究不断得到突破性进展，推动鼻咽癌防治进入精准医学时代。目前我们对于鼻咽癌致病的主要因素包括遗传易感基因、病毒感染和危险环境暴露等有了更深入的了解。一方面，这些研究成果已经被运用于开发鼻咽癌的发病风险预测芯片，随着该芯片的不断完善，将有望进行鼻咽癌的高危人群筛查和预警，实现鼻咽癌的早期诊断和早期治疗，极大地增加患者治愈的可能性。另一方面，这些研究结果也进一步明确了EB病毒感染对鼻咽癌致病的重要作用，提示EB病毒疫苗可能是鼻咽癌预防的重要突破口。同时，随着鼻咽癌基因组学的发展，我们将有望获得更加完整的鼻咽癌突变图谱，发现鼻咽癌的致病基因、分子诊断标志、及其治疗靶点，使得患者治疗效果明显提高。
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