黑色素瘤是免疫原性较强的肿瘤，免疫治疗在黑色素瘤治疗中一直起到非常重要的作用。传统的免疫治疗包括：白介素，干扰素，过继免疫治疗，生物化疗，以及疫苗等。新型的免疫靶向治疗近年来亦取得了重大突破，抗CTLA4抗体（Ipilimumab）和抗PD1抗体（nivolumab，pembrolizumab）已被FDA批准用于转移性黑色素瘤的一线治疗。T细胞表面存在一类受体，起到抑制T细胞活化的作用，从而避免正常组织的损伤和破坏。这类受体亦被称为免疫检查点，当下研究最多的免疫检查点包括：CTLA-4和PD1。
黑色素瘤免疫靶向治疗进展
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| 毛丽丽 |
| 北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤科 |
T细胞表面的CTLA-4与CD28竞争性地与CD80 （B7–1）和CD 86（B7–2）结合，导致T细胞活化被抑制。抗CTLA-4抗体正是阻断了B7和CTLA-4之间的相互作用，从而放开了抑制T细胞活化的“刹车”，增强抗肿瘤免疫反应（见下图）。
Ipilimumab是一种针对细胞毒T细胞抗原4（CTLA-4）的全人源化单克隆抗体，于2012年3月25日被美国FDA批准用于晚期黑色素瘤的治疗。Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果显示，在既往治疗失败的患者中，无论是ipilimumab单药还是与疫苗或IL-2联合，均获得显著的抗肿瘤活性。Ipilimumab的副作用主要类似于自体免疫疾病，亦被称作免疫相关副反应（irAEs）。
一项多中心随机Ⅱ期临床研究入组了72名初治的进展期恶性黑色素瘤患者，随机分入Ipilimumab组或Ipilimumab+DTIC组。Ipilimumab 3 mg/kg，每月一次，共4次，DTIC 250 mg/m2连续给药5天，至多6个周期。结果显示联合治疗组的客观有效率和中位总生存期优于单药组，但均无统计学差异。3、4度不良反应在联合组中更常见，但总体而言毒性可耐受。另一项Ⅱ期临床研究显示，患者生存期结果支持10 mg/kg，但高剂量组中的3、4度irAE也更常见。
Ⅰ/Ⅱ期研究显示Ipilimumab联合肿瘤疫苗可能诱导黑色素瘤缓解，毒性亦可耐受。这些结果为Ⅲ期研究奠定了基础。在MDX010-20研究中，探索了Ipilimumab联合来源于黑色素瘤相关糖蛋白（gp100）的HLA-A*0201限制性多肽疫苗的疗效和安全性。该试验入组了676名既往治疗失败的Ⅲc期或IV期HLA-A*0201阳性黑色素瘤患者，患者按3：1：1的比例随机入ipilimumab联合gp100组，ipilimumab加安慰剂组，以及gp100加安慰剂组，ipilimumab剂量为10 mg/kg，每3周给药，共4次。超过70%的患者存在M1c病变。随访20个月后，联合组的中位生存期为10个月，ipilimumab组为10.1个月，而gp100组为6.4个月。风险比分析提示ipilimumab联合组和单药组的生存获益均显著优于gp100组，并具有统计学差异。这是黑色素瘤治疗史上首次有药物获得显著的生存期延长，因此在2011年获得美国FDA批准及欧洲EMA批准上市用于晚期黑色素瘤患者的治疗。而在CA184-024研究中，结果显示ipilimumab+DTIC组的OS较DTIC单药组显著延长，死亡风险降低28%。irAE结果与Ⅱ期研究相似。
PD-1是T细胞表面的抑制性分子，通过与其配体PD-L1和PD-L2结合发挥诱导耐受的作用，抑制抗肿瘤作用并介导免疫逃逸。
在BMS-936558研究中，共入组复发难治的黑色素瘤患者107例，分别接受0.1 mg，0.3mg， 1 mg，3 mg和10 mg/kg，每2周重复治疗。全组有效率为32%，中位有效时间为22.9月，3 mg/kg组的OR率达41%，此剂量也被选为Ⅲ期研究的研究剂量。全组患者2年及3年的OS时间分别为48%及41%。46%的有效患者在停止治疗后仍持续有效。结果还发现肿瘤表面PD-L1（+）与（-）的患者PFS时间分别为9.1月及1.9月。82%的患者出现了药物相关的不良反应，3/4度不良反应见于21%的患者，最常见副反应为淋巴细胞下降，乏力，以及脂肪酶升高。3/4度药物相关腹泻，内分泌失调，以及肝炎。无≥3度药物相关肺炎的报道。
2014年ASCO大会上，Antoni Ribas教授报道了另一项PD-1单抗MK-3475 的Ⅱ期临床研究结果，结果显示IPI-N组患者的ORR为40%，IPI-T组患者为28%。中位PFS时间分别为24周及23周，有效患者的中位疗效持续时间未达到，有望超过2年。目前中位OS时间未达到，1年OS率为71%。毒副作用耐受性良好，12%患者出现3/4级副作用，仅有4%患者因副作用停药。
2015年ASCO会议报道了KEYNOTE-001研究的长期随访结果，655例晚期黑色素瘤患者接受Pembrolizumab治疗：总体有效率34%，总体的中位PFS为5.6个月，中位起效时间2.8个月，80%有效患者的PFS已超过15个月。
虽然不是首个获批的免疫靶向药物，但抗PD-1抗体以其持久的疗效和良好的耐受性后来居上，研究者们早已开始更为大胆的设想和探索了。Mario Sznol教授在2014年ASCO会议上报道了一项抗PD-1（Nivolumab）单抗联合抗CTLA-4单抗（Ipi）的I期研究结果，显示总体有效率为42%，完全缓解17%，接近半数患者肿瘤缩小＞80%，1年及2年的OS率为82%及75%；其中Niv 1mg/kg和Ipi 3 mg/kg剂量组的有效率高达53%，完全缓解18%，2年的OS率为88%。亚组分析显示 BRAF突变状态和肿瘤组织PD-L1表达与否与疗效不相关。联合组虽然疗效显著，但3~4级的不良反应明显升高，23%的患者因为治疗副反应停药，1例患者出现治疗相关性死亡。
如何将现有药物进行最佳的联合/序贯治疗一直是研究的热点，在2015年ASCO会议上，PD-1单抗（Nivolumab）联合CTLA-4单抗（Ipillimumab）的Ⅱ期临床研究结果初次亮相。该项研究入组了142例晚期或无法切除的黑色素瘤患者以2︰1的比例分别入组联合组（Ipi联合Nivo）或单药组（Ipi联合安慰剂每两周维持），研究主要终点为ORR，次要终点为PFS。结果显示，联合组的有效率为60%，单药组仅为11%。CR率分别为12%和0，中位PFS分别为8.9个月和4.7个月。亚组分析显示预后不良患者，即LDH升高患者和M1c期患者，其客观有效率较单药组更高：分别为53% vs 0和62% vs 25%。但联合治疗组的3/4级副反应明显升高，除内分泌疾病需要额外替代治疗外，多数不良反应均可通过泼尼松等免疫抑制剂控制。该研究初步显示免疫靶向药物联合治疗的有效率高于单药，副反应亦增高。该研究结果促使美国FDA加速批准nivolumab联合ipilimumab用于治疗BRAF V600E野生型的晚期黑色素瘤患者。
黑色素瘤术后辅助治疗方面，免疫靶向治疗终于打破了干扰素的霸主地位。Eggermont报告的一Ⅲ期临床研究中，入组951例皮肤黑色素瘤患者，按1：1分别接受治疗组Ipi 10 mg/kg 3w×4周期，后转为每3月一次的维持治疗至3年或复发、毒性无法耐受，对照组则接受安慰剂治疗。Ipi组的RFS时间为26.1月，优于安慰剂组的17.1月。2015年10月，美国FDA批准ipilimumab用于治疗Ⅲ期的皮肤黑色素瘤患者的术后辅助治疗。Ipilimumab成为近20年来黑色素瘤患者辅助治疗的首个新治疗。
免疫药物联合/序贯，新型免疫药物的开发，免疫治疗的评效，生物标志物的探索，均是未来免疫治疗发展的相关的热点。免疫治疗在黑色素瘤领域的成功，也将为其它恶性肿瘤的免疫治疗带来启示。尽管前路漫漫，但我们已经看到免疫治疗再次崭露头角；免疫靶向治疗的未来，十分值得期待。
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