FL 的临床表现多种多样，部分患者可无症状多年，而其他人可能出现病情进展迅速。在中国，FL 约占新诊断NHL 的8.1%~23.5%，低于西方国家的比例(22%~35%)。而且，与西方国家的报道相比，中国的滤泡性淋巴瘤患者有明显不同的人口学及临床特点：发病年龄较小；乙肝患者比例高；病理级别高的比重大；临床分期早的患者多及初诊时有骨髓侵犯的患者少。近年来，FL 的发病率有所上升，推测与生活方式改变，病毒感染增加等因素有关。
◎黄慧强 白冰 中山大学肿瘤防治中心
化疗/化疗联合免疫治疗仍是进展期和复发难治性FL的基础治疗模式。
NCCN指南推荐的方案包括：R-CVP(利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松)、R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)、BR(苯达莫司汀联合利妥昔单抗)。R-CHOP方案是iB-NHL乃至所有B细胞NHL的经典方案。相比R-CVP，R-CHOP已被证明比拥有更好的ORR和PFS，但二者的OS获益类似。然而，从PRIMA 研究的间接数据和北美lymphocare 研究表明，R-CHOP在预后不良的患者中也有有延长生存时间的趋势。
氟达拉滨是一种嘌呤类似物，在iB-NHL中具有显著活性和毒性。单剂氟达拉滨表现出卓越的CR率38.6%相比，在CVP臂15%新确诊的晚期NHL。PRIMA 研究和意大利FOLL05 研究显示，与R-CHOP方案相比，含氟达拉滨方案，如R-FCM(利妥昔单抗，氟达拉滨，环磷酰胺和米托蒽醌)和R-FM(利妥昔单抗，氟达拉滨，米托蒽醌)，在初治FL中具有类似的ORR。在大多数试验中，氟达拉滨与更多的3~4级血液学毒性和造血干细胞的毒性，这不利于后续的自体造血干细胞移植。因此，含氟达拉滨方案，如FR、R-FC和R-FCM在SLL/CLL为优先选择的方案，但在其他iB-NHL如FL和MZL中，由于其显著的毒性，并非一线方案。
苯达莫司汀是一种兼具烷基化合物和嘌呤类似物特性的药物。BR 在 iB-NHL 患者产生令人鼓舞的ORR与CR率。而且在部分国外FL 相关研究中，BR 相比R-CHOP拥有更好的缓解率和PFS 以及更低的毒性。尽管在NCCN 指南中，BR 在一线方案中是一类推荐，但笔者个人体会是，与氟达拉滨类似，BR 的延迟性骨髓抑制、干细胞毒性和免疫抑制均比R-CHOP 更为明显，似乎从长期治疗和生存质量的角度来看，并不是很理想的一线方案。并且目前苯达莫司汀在国内尚未上市，其在中国人群中的疗效和毒性也缺乏足够病例数的研究，苯达莫司汀在国内还不能广泛应用。
克拉屈滨也是一种嘌呤类似物，最早被用于毛细胞白血病，在NCCN 指南中，也推荐用于SLL/CLL。克拉屈滨在iB371血液淋巴系统肿瘤NHL 中也有较多研究。Tondini 曾报告单药氟达拉滨或克拉屈滨治疗60 例复发难治低度恶性NHL 患者的随机对照研究，结果提示两种药物之间无显著差异。在另一项Ⅱ期临床试验中，克拉屈滨联合利妥昔单抗治疗复发iB-NHL 患者，ORR 为90% ，CR 为70%。一项来自波兰的随机对照试验对比了克拉屈滨+ 环磷酰胺(RC)、单药克拉屈滨(C)和环磷酰胺、长春新碱、泼尼松(CVP)方案在初治iB-NHL 中的疗效，197 例患者随机接受以上三种方案治疗，结果显示RC 相比C 和CVP，提高了CR 率，延长了3y-PFS，但未延长3y-OS。另外，澳洲Stephen Mulligan 教授首次领导国际多中心研究，随机比较了单药克拉屈滨、氟达拉滨和Chlorambucil 治疗初治和复发CLL 223 例的远期疗效，结果克拉屈滨组的PFS 优于氟达拉滨和Chlorambucil 组，根据上述资料和笔者的个人体会，R-CC 方案(利妥昔单抗，克拉屈滨，环磷酰胺)，具有较高的ORR 和PFS，毒性可以接受，而且CR 的比例较高，并且，CR 患者的生存期明显延长，其值得在临床试验中进一步观察疗效和毒性。
因此，目前FL一线或复发患者，含Rituximab免疫化疗联合Rituximab2年的维持治疗，仍然是标准治疗，是目前新的治疗方法的平台。
化疗联合免疫治疗仍是进展期和复发难治性FL的基础治疗模式，学者们一直在研究如何进一步增加传统化疗的疗效。
常规的手段是增加非交叉耐药的药物组合、提高剂量强度，以及维持/巩固治疗等，但往往伴随毒性的增加。2008 年JCO 杂志上报道了一项临床研究，共纳入33例复发或进展的FL 患者，采用粒细胞- 巨噬细胞刺激因子［GM-CSF，5μg/(kg·d)，d1-8］联合利妥昔单抗(d5)的方案，21天一个周期，共4个周期，总缓解率70%以上，CR39%，优于既往利妥昔单抗单药治疗，且不良反应轻。联合 GM-CSF治疗后，CR患者与PR 患者的PFS分别可达34个月和7.6个月。该研究提示GM-CSF可能通过增强患者机体巨噬细胞的功能，间接增强了利妥昔单抗的ADCC 功能，从而增强了疗效，不明显增加毒性。
沙利度胺、来那度胺作为免疫调节剂(IMiDs)在iB-NHL中有广泛的应用。其作用靶点已被证实是CRBN，CRBN与DDB1形成一个大的蛋白质复合物，DDB1-CRBN。其抗肿瘤作用机制包括诱导氧化应激、抑制血管生成，调节免疫反应(提高白细胞介素-2水平、肿瘤坏死因子、刺激自然杀伤细胞)。
沙利度胺已被FDA批准用于复发/难治性多发性骨髓瘤(MM)，骨髓异常增生综合征(MDS)。在iB-NHL 中，Kaufmann等报道了沙利度胺联合利妥昔单抗治疗16例复发难治MCL 患者的疗效，ORR 为81%，CR率为31%，中位PFS为20.4个月，其结果优于单药利妥昔单抗的疗效。Smith等报告沙利度胺单药治疗复发难治惰性淋巴瘤的Ⅱ期临床试验ORR为12.5%。Kay 等报告沙利度胺单药治疗28例复发难治CLL，结果提示CR率为4%，PR为7%。沙利度胺常见的不良反应包括口干、乏力、嗜睡、眩晕、皮疹、便秘、恶心、腹痛、面部水肿，可能会引起多发性神经炎、过敏反应等。
来那度胺是第二代免疫调节剂，作用于淋巴瘤的微环境。与沙利度胺相比，来那度胺疗效更强，毒性更低，尤其是嗜睡、眩晕、皮疹、便秘、恶心等副作用明显减少。来那度胺最早被批准用于MDS和MM，之后在NHL 中的结果令人鼓舞，单药来那度胺在初治iB-NHL中ORR为23%，CR7%。来那度胺联合利妥昔单抗在初治和复发iB-NHL中有83.3%~90%的ORR和33%~65%的CR。其不良反应轻，血液学毒性主要是27%的中性粒细胞减少，非血液学毒性包括皮疹和深静脉血栓形成等。CALGB 50401临床研究表明在复发iB-NHL中，利妥昔单抗联合来那度胺优于单药来那度胺。
在来那度胺之后，第三代iMiD泊马度胺也被批准用于MM。iMiDs以及iMiDs联合利妥昔单抗的活性和安全性值得进一步研究。
Ibrutinib(PCI-32765)是针对布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的一个新型口服不可逆抑制剂。单药ibrutinib 在iNHL 产生42%的ORR，疗效显著，毒性轻微。 Ibrutinib复发SLL / CLL表现出了44%的有效率。FDA 已批准其用于MCL及SLL/CLL。针对iB-NHL，目前有多项临床试验探索在标准免疫化疗基础上联合Ibrutinib治疗，如BR+Ibrutinib，R-CHOP+Ibrutinib 等，尽管试验仍在进行，笔者个人体会ibrutinib疗效确切，毒性可以接受，有望成为未来的标准治疗。
利妥昔单抗是第一个抗CD20单克隆抗体，引领抗淋巴瘤治疗进入了一个新纪元。其他新的抗CD20抗体也在不断的开发和研究中，包括ofatumomab、veltuzumab及obinutuzumab(GA101)等。GA101具有一个新的Ⅱ型糖基化位点，增强了诱导ADCC 的能力。几项临床试验都表明GA101在FL患者中安全性和有效性较好。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是细胞代谢的一种重要的蛋白质。PI3K 有几个重要的生理亚型(α、β、δ、和γ)。GS-1101是一种δ抑制剂，单药GS-1101已报道在复发FL 中有效率为62%。进一步研究GS-1101作为单药或联合化疗正在进行。目前，最令人感兴趣的新药是PD-1 抑制剂，根据LancetOncology 报道Pidilizumab 联合Rituximab 治疗复发难治滤泡淋巴瘤29例，有效率为66%，CR达到52%，中位有效维持时间19月，治疗有效的患者DOR 达到20.2个月，疗效令人鼓舞，值得关注！
来源：肿瘤医学论坛
联系客服
