免疫检录点抑制剂在恶性淋巴瘤中的应用

免疫治疗已经快速地成为肿瘤治疗不可或缺的一部分。免疫治疗不仅作用于肿瘤细胞，而且还能刺激机体的免疫细胞靶向杀伤肿瘤细胞。由于血液淋巴系统恶性肿瘤起源于免疫系统，因此血液淋巴系统恶性肿瘤明显有别于实体肿瘤。免疫检录点调节是负反馈调节，其功能下调可使得机体免受自身免疫的攻击和炎症反应的损害，也就是可以上调免疫监视和免疫清除功能。但是恶性肿瘤细胞可以通过上调免疫检录点的功能，而破除逃避免疫监视功能。目前已经有几种免疫检录点抑制剂被批准用于实体肿瘤的治疗，并且最新的研究显示，免疫检录点抑制剂在淋巴瘤中的应用取得了非常好的疗效。

易普利单抗（ipilimumab）是第一个用于恶性淋巴瘤治疗的免疫检录点抑制剂，作用的靶点是CTL4。在一项早期剂量递增的研究中，18例复发难治的B细胞淋巴瘤患者中包括：14例滤泡淋巴瘤（FL），3例弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和1例套细胞淋巴瘤。1例DLBCL患者获得了持续31个月的完全缓解；1例FL患者获得了持续19个月的部分缓解。5例患者T细胞增殖超过2倍以上。在2016年ASCO会议上，发表了该研究的最新研究结果，总有效率（ORR）为24%，完全缓解率（CR）为11%。移植后复发的恶性淋巴瘤患者，给予ipilimumab治疗，可以增强抑制物抗肿瘤作用，并且不会出现严重的GVHD。

Pidilizumab是抗PD-1的人源化IgG1单克隆抗体。1期研究中包括了3例慢性淋巴细胞白血病（CLL）,4例非霍奇金淋巴瘤（NHL），1例霍奇金淋巴瘤（HL）。患者耐受性良好，1例FL获得了完全缓解，1例HL和2例CLL疾病稳定。在一项单臂2期研究中，复发难治的DLBCL和原发纵膈的B细胞淋巴瘤患者在自体造血干细胞移植后，给予pidilizumab。35例可评价的患者中，51%的患者有效，其中完全缓解率为34%，另有37%的患者病情稳定。研究显示使用Pidilizumab 24小时后，外周淋巴细胞增加，并持续最多16周。

纳武单抗（Nivolumab）是一个新的PD-1抑制剂，其治疗复发难治经典霍奇金淋巴瘤（cHL）取得了令人鼓舞的疗效。23例cHL患者在使用了nivolumab后，ORR为87%（20/23），4例患者获得了完全缓解。24周时无进展生存（PFS）率为86%。但是，在开始治疗的8周内有效率为60%，表明PD-1抑制剂有延迟作用。另一项nivolumab治疗复发难治的霍奇金淋巴瘤的研究同样取得了良好的疗效，ORR为66%，完全缓解率8.8%，部分缓解率57.5%。两项研究中没有出现致死的不良反应，美国FDA已批准对复发难治HL进行全球2期临床试验。最近在2016年ASCO会议上，有公布了nivolumab治疗使用CD30抗体复发后的HL患者的结果，15例患者进入该研究，完全缓解率为26%部分缓解率为66%，2年OS为87%，PFS为85%。另外，nivolumab对NHL同样有效，在一项纳入82例淋巴系统恶性肿瘤（包括31例B细胞NHL，29例T细胞NHL）的1期研究中，B-NHL的ORR为28%，CR为7%，T-NHL的ORR为17%，没有患者获得CR。

派姆单抗（Pembrolizumab）与纳武单抗一样，在治疗HL是获得了令人印象深刻的疗效。1期研究结果显示，在12周时15例可评价的患者中3例（20%）获得完全缓解，5例（33%）达到部分缓解。最近公布的结果中完全缓解21%(6/27)，部分缓解率45%(13/27)。目前该研究正在进行中。

以上的研究数据表明，随着用药时间的延长，有效率也逐渐提升，因此在使用PD-1抑制剂治疗时一般12周后评价疗效：获得部分缓解，病情稳定的患者，甚至在治疗早期，即使疾病进展，如果继续治疗，也能够获得更好的疗效，甚至获得完全缓解。

我们尚不完全清楚免疫检录点抑制剂作用机制，因此，有些问题目前尚无法解答。首先，为什么免疫检录点抑制剂治疗霍奇金淋巴瘤疗效喜人，但其他类型的淋巴瘤则差强人意？其次，免疫检录点抑制剂使用的时机也是我们需要进一步探讨的问题，虽然其治疗复发难治的HL获得了非常高的有效率，但其在一线治疗时，是否可以进一步调高化疗的疗效？当肿瘤对传统化疗出现耐药时，会出现新的突变，这些新的突变有可能导致PD-1/PD-L1高表达。因此，此时应用免疫检录点抑制剂有可能获得比一线治疗更高的疗效。另一方面，反复使用细胞毒性药物化疗，免疫细胞显著减少，此时一线应用免疫检录点抑制剂有可能取得更好的疗效。但是，骨髓移植后，免疫抑制的患者使用免疫检录点抑制剂却获得了显著的疗效。另外，免疫检录点抑制剂与什么类型的药物联合治疗淋巴瘤能获得更好的疗效？较早的研究显示，pidilizumab联合利妥昔单抗治疗复发难治滤泡性非霍奇金淋巴瘤疗效显著。总有效率为66%，完全缓解率甚至高达52%。目前临床前研究发现来那度胺和B细胞受体抑制剂（BTK）依鲁替尼与免疫检录点抑制剂具有协同作用。需要进一步的临床研究来验证联合治疗的有效性和安全性。在我们已经清楚免疫检录点抑制剂的作用机制后，这些问题就有可能迎刃而解。

包括免疫检录点抑制剂在内的免疫治疗已经取得了非常令人瞩目的疗效，相信随着研究的不断深入，新的靶点，新的药物，新的治疗策略会不断涌现。淋巴瘤的治疗必将进入一个全新的时代。