王华庆:Brentuximab vedotin 治疗霍奇金淋巴瘤的最新进展

霍奇金淋巴瘤（HL）是一类淋巴组织异常克隆性增生的疾病，其特征性的Reed-Sternberg (R-S) 细胞散在分布于多种炎症细胞之中。R-S细胞是一种单克隆B细胞，对HL具有诊断意义，多表达CD15和CD30，少数情况下也可同时表达CD20或CD45。CD30是一种分子量约105-120KD的跨膜糖蛋白，为肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的一员，目前逐步成为靶向治疗HL理想靶点之一。Brentuximab vedotin（SGN-35）系抗 CD30 抗体通过裂解连接体与抗微管蛋白单甲基auristatin E（MMAE）耦联成的一种抗体-药物偶联物（ADC）。SGN-35与 CD30 结合后通过网格蛋白介导的内吞作用内化进入靶细胞， 随后二肽连接体被蛋白酶水解，MMAE 进入细胞质与微管蛋白结合，从而阻滞细胞周期的 G2/M 期，诱导细胞凋亡，极大增强了其抗肿瘤活性 。

I 期临床研究

2010年，Younes A等进行了一项I期临床试验采用剂量递增的SGN-35治疗45例CD30阳性的复发难治淋巴瘤，剂量范围0.1-3. 6 mg/kg，静脉滴注，3 周/次。其中42 例（93%）为HL，2 例为间变大细胞淋巴瘤（ALCL）， 1 例为血管免疫母 T 细胞淋巴瘤（AITL）。患者中位既往治疗次数为3次，73%（33/45）接受过ASCT。结果显示，治疗总效率（ORR）为38%（17/45），其中完全缓解率（CR）为24%（11/45）。1. 8 mg/kg 组中，1例出现IV级血小板减少。2. 7 mg/kg 组中，3 例出现 4 个 DLTs。3. 6 mg/kg 组中 1 例出现了IV级粒细胞减少并疑似感染性休克。最大耐受剂量（MTD）定为1.8 mg/kg，6/12例（50%）患者出现客观反应， 其中4例完全缓解。基于此项I期研究结果后续II期临床试验的剂量推荐为 1.8mg/kg， 3 周/次。

随后，Fanale MA等I 期研究评估了SGN-35每周给药方案的安全性和耐受性，剂量范围0. 4 -1. 4 mg/kg，静脉滴注，前3周给药（第 1、 8 和 15 天），4 周一个疗程。入组44例复发难治淋巴瘤患者，其中38 例HL，5例 ALCL，1 例AITL，中位既往治疗次数为3次（范围1-8次），68% （30/44）既往接受ASCT。ORR为55%（24/44），CR为32%（14/44），33 例 HL 患者中有效率为52%（17/33），CR为27 %（9/33）。当剂量达到MTD（1.2 mg/kg）时，7/12例（58 %）患者出现客观反应， 其中3例完全缓解。综合两项结果可以看出，SGN-35 治疗 CD30 阳性恶性淋巴瘤疗效尚佳且毒副作用可耐受。

II 期临床研究

基于I期研究取得的良好结果，2011年，Younes A等进行了一项重要的II期研究（SG035 -0003）使用SGN-35治疗ASCT失败后复发难治HL，药物剂量为1.8mg/kg，静脉滴注，3 周/次，最长达16周。该研究入组102例患者，男性占47.1%， 中位年龄 31 岁（范围15-77岁），中位既往化疗次数为3. 5次（范围1-13次），42%（43/102）患者对末次化疗耐药，71% （72/102）为一线治疗失败后接受ICE挽救化疗+ASCT后1年内复发的高危患者。SGN-35中位治疗9个疗程（范围1-16次），95%（97/102）患者出现不同程度的肿瘤消退，ORR为75%（76/102），CR为34%（35/102），且疗效反应较为迅速，中位起效和获得完全缓解时间分别为5.7周和12周，中位缓解持续时间（DOR）为 20. 5 个月，接近2年，中位无进展生存（PFS）为 5. 8 个月，疗效振奋。

该研究中 5 例患者在SGN-35 后接受了异基因造血干细胞移植（alloSCT）并获得完全缓解，总体结果令人鼓舞。基于此，FDA 批准Brentuximab vedotin 用于ASCT 失败后或不适合ASCT且二次既往化疗失败后HL患者的治疗。SGN-35为过去30余年唯一被批准用于霍奇金淋巴瘤的药物，它的出现将会开拓HL患者的治疗前景。

SGN-35用于移植前复发或不合适移植的HL

 对于一线治疗后难治或复发性HL，解救治疗有效后给予大剂量化疗联合自体干细胞移植 （HDCT/ASCT）为目前标准治疗。但HDCT/ASCT有效率仅约为40%-50%。目前研究发现，SGN-35的出现可进一步提高ASCT的疗效，即可联合传统解救方案提高移植前CR率，又可用于移植后的巩固治疗预防疾病复发。

     

 2013年ASH会议上，Moskowitz AJ等报道了SGN-35单药周方案治疗一线治疗失败移植前复发HL患者的疗效。SGN-35剂量为1.2mg/kg，静脉滴注，前3周给药，4 周一个疗程，2周期后PET-CT评估评估疗效，PET-CT阴性患者可直接行HDT/ASCT，而PET-CT阳性患者需接受接受2周期ICE方案治疗后行HDT/ASCT。该研究提示SGN-35一定程度上可能代替传统挽救治疗用于移植前复发难治HL。

SGN-35用于移植后巩固治疗

在SGN-35问世之前，对于ASCT后失败的年轻复发难治性HL，可采用异基因造血干细胞移植挽救治疗。目前研究发现SGN-35在ASCT后的维持治疗中有一定益处，但对SGN-35后完全缓解的患者是否行异基因移植巩固治疗仍有争议。最新研究表明高达30%经SGN-35治疗后完全缓解的患者可获得较长的持续缓解时间及较好的生活质量，这些均为推迟异基因移植提供了证据。

Moskowitz C H 等进行的AETHERA研究目的是评估具有高危复发因素复发难治HL患者移植后能否从SGN-35巩固治疗中获益。研究结果表明，SGN-35巩固治疗可以延长移植后高危HL患者的无进展生存，这为移植后接受SGN-35在内的巩固治疗提供了可能，但无进展生存获益并不意味着总生存获益，随访数月后总生存优势并未显现。该研究也产生了一个低风险患者能否从SGN-35巩固治疗中获益的问题。

SGN-35用于一线治疗方案

鉴于SGN-35在复发难治HL中的疗效，研究者们尝试将其整合到现有的标准化疗方案之中，如ABVD或BEACOPP方案，旨在进一步提高一线治疗的有效性。Younes A等I期临床试验评估了剂量递增的SGN-35（0.6,0.9, 1.2 mg/kg）联合ABVD或AVD方案治疗初治HL的疗效。SGN-35 +ABVD方案疗效尚佳，95%（21/22）患者达到完全缓解，但高达44%（11/22）患者出现了肺毒性，而SGN-35（1.2 mg/kg）+AVD方案中96% （24/25）HL患者获得CR，值得注意的是该方案中未出现肺毒性。该研究中，SGN-35最常见的III级或更高级不良事件为中性粒细胞减少（80%vs 76%）、贫血（20%vs 12%）。

2014年ASH会议报道了该研究的最新随访结果，两组3年无失败生存（FFS）和OS率分别为83%vs 96%、92%vs100%，SGN-35 +ABVD组中2例患者因肺毒性死亡。因此FDA已警告SGN-35不能与碱性糖肽类抗肿瘤抗生素博莱霉素合用， 否则会增加肺部毒性风险。

毒副反应

研究表明SGN-35大多数不良反应为I-II级，主要为中性粒细胞减少、外周神经感觉病变、乏力、胃肠道、反应、贫血、血小板减少、发热和皮疹等。与SGN-35相关的罕见严重不良事件主要包括： I期试验报道了2例过敏性休克的发生，II期试验中报道了周边运动神经病变（4%）、腹痛（3%）、肺栓塞（2%）、肺炎（2%）、气胸（2%）和发热（2%）。进行性多灶性脑白质病（PML）、Stevens-Johnson综合征和肿瘤溶解综合征各有 1 例。PML为一类罕见的致死性严重脑部感染，表现为情绪或日常行为异常、精神错乱、思维障碍、 失忆、说话或行走失常等。延迟给药最常见的原因是粒细胞减少（14%）和外周感觉神经病变（11%）。

外周神经病变为SGN-35最为常见的不良反应，主要是感觉神经病变，少见运动神经病变病例，该毒性与其他的抗微管药物相似呈剂量依赖性累积[30]。II期研究报道54%的患者可发生周围神经病变，包括I-II级感觉神经病变（44%）、 运动神经病变（ 9%）、 感觉异常（ 4%）和脱髓鞘性多神经病变（1%），中位发生时间分别为12.4周（任何等级），27.3周（2级）和38周（3级）。80%患者病变可逆，在SGN-35停用或降低剂量后约一半的病例可缓解。因此，对于IV级外周神经病变应立即停药，对新的或恶化II-III级神经病变，应停止直至神经病变降至I级或基线后在1.2 mg/kg剂量再开始。

小 结

自从在R-S细胞体外细胞系L428中发现CD30抗原以来，经过研究人员逾30年的努力，靶向CD30治疗已成为了现实。研究发现Brentuximab vedotin对复发难治HL的疗效高达75%，但缓解时间较短。SGN-35和其他药物的联合是未来的研究方向，如HDAC抑制剂mocetinostat和mTOR抑制剂依维莫司等。随着免疫治疗在淋巴瘤中突破性的进展，SGN-35联合PD-1或PD-L1抗体的治疗也终将会实现。