中肿陈功教授：希望与困境共存——谈MRD检测与结直肠癌新辅助化疗

2022年7月15-17日，中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会年会于广州召开。会议以“精准、规范、创新”为题，聚焦结直肠癌的精准诊疗、最新进展和转化前沿，共襄结直肠癌诊治难点的持续攻克。

本期《肿瘤医学论坛》特邀中山大学肿瘤防治中心结直肠科副主任陈功教授进行专访。陈功教授聚焦ctDNA-MRD检测和新辅助化疗在结直肠癌精准治疗中的应用，解读2022 ASCO会上最新的研究成果，深度分析亮点与难点，与大家一同展望结直肠癌精准治疗的未来。

肿瘤医学论坛

问：在2022 ASCO会上，DYNAMIC研究提示，ctDNA指导Ⅱ期结肠癌治疗可减少辅助化疗的使用，请您谈谈ctDNA-MRD检测在结直肠癌精准治疗的研究和临床应用中，主要的难点有哪些，有哪些解决途径？

陈功教授：

DYNAMIC研究是一个系列研究，包括DYNAMIC 2和DYNAMIC 3。DYNAMIC 2研究是在澳大利亚开展的一项针对II期结肠癌的研究，这项研究的基本思路是使用ctDNA新型液体活检技术来检测MRD（微小残留病灶），从而指导个性化的辅助治疗决策。DYNAMIC 3则是针对III期结肠癌患者展开的研究，传统标准里规定III期结肠癌患者都要进行化疗，DYNAMIC 3的研究思路则是先对患者进行MRD检测，结果为阴性则进行降阶梯治疗，如将原本的双药治疗改为联合治疗，或将联合用药改为单药治疗，又或者治疗时间从6个月改为3个月甚至暂停治疗，使得部分患者减少治疗，部分患者增加治疗。

MRD指导加减治疗，节约卫生资源，

减轻患者痛苦

根据CSCO指南、CACA指南或卫生部规范针对II期患者化疗适应症的推荐，一般都是先将患者按照临床病理分成三个危险度，包括高危Ⅱ期、普危Ⅱ期、低危Ⅱ期。低危Ⅱ期患者不化疗，普危Ⅱ期患者考虑单药化疗，高危Ⅱ期患者必须接受化疗联合奥沙利铂方案，这是目前的临床实践方案。而DYNAMIC 2试验则是在此基础上引入了MRD检测，将患者分为对照组和实验组，实验组若检测出MRD阳性则进行治疗，如果为阴性就继续观察等待；对照组则按照临床标准进行常规治疗。研究发现，通过MRD结果的指导需要化疗的患者减半，也就是说在传统模型里28%的病人需要化疗，但在DYNAMIC 2研究里只有15%病人需要化疗，相当于接近一半的病人免于化疗，这样既极大节约了卫生资源，又让病人免于治疗痛苦，且两组的生存期结果一样，因此该研究提示通过MRD检测指导治疗的做法可行。这也符合临床上的一种感受，即医生知道辅助化疗仅能给小部分患者带去获益，但以往根据常规标准对病人进行分期治疗后却无法真正清楚获益人群的具体范围。因而在指导医生对部分患者在治疗中做减法这方面，MRD检测成为了一种更好的工具，后续关于MRD检测会有更多研究开展。

另外，DYNAMIC 2研究不仅做了减法还做了加法，减法体现在需要接受化疗的总体人数少了，加法体现在MRD阳性病人里需要接受化疗的比例升高了。传统模型中有28%的病人需要接受化疗，而在接受化疗的人群里90%都是使用单药治疗；在阳性组里化疗人群虽然从28%减少到15%，但在15%接受化疗的人群中有62%病人都使用了奥沙利铂联合化疗方案。这是因为MRD阳性患者的预后较差，需要使用奥沙利铂联合化疗的加法治疗，而MRD阴性患者则不进行治疗。

MRD应用难点之一：检测标准不统一

MRD检测对所有实体瘤的个性化辅助治疗决策极具意义。但这项检测仍存在许多技术上的问题，例如在徐瑞华院长带领下，我们中心联合了复旦大学肿瘤医院和浙江大学第二医院从2017年9月到2020年3月份完成了类似的研究，共纳入276位患者，最终完成分析的240位患者的结果表明II、III期患者整体MRD阳性率是8.63%，再分期后，Ⅱ期阳性率就降至4%左右。前面提到的澳大利亚的研究里，重复了两次MRD检测，阳性率为15%。今年的ASCO-GI会议上，一项来自日本CIRCULATE的GALAXY study研究公布了1088位Ⅱ期结直肠癌患者的MRD阳性率结果为7.6%，这项在世界范围内样本量最大的研究采用的是美国Natera公司的Signatera检测技术。这就说明采用不同公司的不同检测技术和套餐，可能会产生不同的MRD检测标准。如按照前述澳大利亚研究的标准，需要化疗的Ⅱ期患者比例是15%，按照我们的研究的标准这个比例是5%，按照日本的研究则是7%。标准的不统一会导致结果的差异，因此对MRD检测标准进行统一是这项技术遇到的第一个难点。

检测MRD有多种方式如甲基化检测、ctDNA检测，后者是目前最常用的技术。就检测技术的标准化来说，目前存在着两大流派，一个是tumor-naïve，即检测不依赖原发肿瘤组织，而是根据TCGA数据库里汇报的各个背景对应的套餐进行检测。其特点是能够检测大量基因，如2017年我们测了400多个基因，把数据库里面能够出现图片的所有基因都纳入检测，但缺点是检测基因数量大导致测序深度浅，敏感度低。而日本的研究基于tumor-informed流派，即先对个体患者组织样本进行WES检测，个性化定制含16个突变位点的Panel，再对其展开后续追踪，进行MRD监测，这种做法极大降低成本同时加深测序深度。我们的研究只能做到平均5,000-10000层的测序深度，而日本的研究中仅分析16个基因，深度能达到100000-150000层，因此技术上的差异急需解决。

MRD应用难点之二：无法完全指导治疗

第二个在临床上的难点是MRD无法完全指导治疗。医生根据MRD检测来为辅助化治疗做决策，因此临床上医生已逐渐达成术后第一次MRD尤为关键的共识。另外术后3个月也是一个关键时间点，一旦在术后3个月检测出阳性，那么考虑采取继续化疗；如果检测为阴性则停止化疗。尽管如此也还是存在一些棘手的问题，倘若患者在结束所有辅助治疗后却在常规的随访过程中检测到MRD阳性，这时我们是无法对患者进行治疗的，并且，告诉患者他在术后可能有复发风险，更是会让患者感到负担和焦虑，这就涉及到伦理层面的问题。唯有之后开展更多大规模临床研究，才能证明是否只要MRD检测阳性就能对患者进行干预治疗，逆转患者预后。

综上所述，MRD检测是一项具有前景的技术，但想要用于临床还存在许多困难，需要更多的临床试验数据支撑。

肿瘤医学论坛

问：2022 ASCO会上OPTICAL研究公布了局部进展期结肠癌新辅助化疗的大型Ⅲ期随机对照临床试验结果，请您介绍一下未来新辅助化疗在局部进展期结肠癌治疗的主要探索方向。

陈功教授：

OPTICAL研究针对的是距离肛门12厘米以上的局部进展期结肠癌。目前对于局部进展结肠癌，标准治疗是直接进行手术，术后再根据分期决定是否进行化疗。OPTICAL研究是由中山大学附属第六医院邓艳红教授牵头完成的一项研究。而早在2018年，国际上也有一项类似的FOxTROT研究。这两个研究有较多相同点，如入组标准都是CT分期为T3期且肠壁浸润超过五毫米以上和T4期病人，入组后将病人分为两组，一组直接进行手术，术后再决定是否化疗；另一组先进行化疗，之后再进行手术。但两个研究区别在于FOxTROT研究只进行九周的新辅助化疗，而OPTICAL研究进行了三个月的化疗，这两个研究的最终结果都为阴性。

新辅助化疗在局部进展期结肠癌治疗

的探索：困境与希望共存

OPTICAL研究原本的目标是希望这些病人的无病生存率能从70%提高到78%，但结果显示DFS仅延长了2%左右，并无显著延长。但该研究在亚组分析时意外发现次要终点OS明显延长，总生存率从85%提高到90%左右。所以这个研究结果颠覆了我们既往的想法，因为以往的术后辅助化疗研究中结果通常都是延长DFS，而OS无获益。另外，该研究亚组分析显示女性病人获益更多，这些疑问只能靠后续的探索分析来解决。可能的原因是术前新辅助化疗虽然没有降低复发的风险，但对于复发后的治疗产生了影响从而延长总生存。

我在解读这项研究时评价到“困境与希望共存”。困境即解决分期的准确性，术前我们使用的是CT分期，术后使用病理分期，研究中入组标准为CT判断T4期病人占比高达73%，但术后真正病理上的T4患者只有20%，CT和病理的吻合度不高，甚至差别很大，因此只有解决分期问题才能使之后的研究得出准确的结论。另外，入组病人里含有II期和III期一共6个亚型的患者，包括IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc六类病人一起进行试验，这会很难得出准确的结果，因此试验非常需要精准的分期。

当然我坚信一定有一群人能从新辅助化疗里受益。比如美国的NCCN指南推荐T4b病人进行术前新辅助化疗，所以目前临床上对于比较明确的T4期患者、多淋巴结转移的三期患者、CEA值较高的患者我们都会进行新辅助化疗。但我们需要牢记，现在和未来不管是对早期还是晚期的探索，微卫星高度不稳定型患者都很难从化疗里受益，所以我们建议外科医生和肿瘤医生若想对患者行新辅助治疗，都要提前检测微卫星稳定性状态。如果患者为微卫星高度不稳定型，就避免进行常规的治疗，如直肠癌患者避免做常规的新辅助放化疗，结肠癌患者避免做常规的化疗，而是使用免疫治疗代替，因为免疫治疗能够让这类病人极大缓解病情，还可以使患者免于放化疗和手术的痛苦，这项发现完全改变了临床实践。

中国CSCO指南在2021年就新增了针对MSI-H患者行免疫治疗的推荐，而美国NCCN指南是在2020年开始推荐T4B结肠癌患者进行新辅助化疗，直到今年三月份才提出结肠癌患者中的MSI-H人群不能进行新辅助化疗而是进行新辅助免疫。从这个角度上说，中国CSCO指南先于美国NCCN指南一年提出了这项推荐，这得益于在徐瑞华主任委员、前任主任委员张苏展教授以及候任主任委员李进教授的带领下，整个中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会的指南编写专家组将专业性和前瞻性等各方面综合在一起，做出了一版目前不落后于世界上任何一本先进指南的中国版指南。我相信，未来会有更多新辅助治疗、新辅助化疗推荐陆续写进指南，为更多局部晚期结肠癌患者带去福音，但重点是怎么定义治疗的受益病人，这有待更多研究。

专家简介

陈功

主任医师、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心 结直肠科副主任

1998年硕士毕业于中山医科大学临床医学系七年制，毕业后留院工作至今，2003年获博士学位，2005年12月获聘副主任医师。现任CSCO青年专家委员会主任委员，中国抗癌协会大肠癌专业青年委员会副主任委员，全国胃肠道间质瘤专家组组成员，美国临床肿瘤学学会会员，欧洲肿瘤学学会会员，广东省胃肠外科学会委员，《中外胃肠外科杂志》编委，《癌症》杂志特约审稿专家，《肿瘤研究与临床》杂志特约审稿专家，欧洲Annals of Oncology杂志中文版编委，美国The Oncologist杂志中文版编委。

2001年～2003年赴澳大利亚Adelaide大学伊丽莎白女王医院从事访问学者工作，并获澳大利亚南澳“2002大肠与癌症研究基金”资助，从事结直肠癌淋巴结微转移的分子研究。2010年被遴选为“CSCO-哈佛英才计划”第一批学员，赴美国哈佛大学麻省总医院进修“结直肠癌多学科综合诊治”培训课程。参与MASCOT、AVANT、LANGist、CAMN107G2103等国际多中心临床试验。自2007年以来参与美国NCCN临床指南中国版研讨会的翻译工作，担任结直肠癌指南的主要翻译工作。第一作者或通讯作者发表论文十余篇，其中包括Disease of Colon & Rectum, Annals of Oncology, BMC Cancer, International Journal of Colorectal Disease等高水平杂志。

擅长：结直肠癌的诊断、治疗（外科手术、化疗）和临床研究。

编辑：杜燕旋

实习编辑：黄绮晴