在诊断时或诊断前后戒烟可改善肺癌患者的总体生存：一篇系统综述和Meta分析。（如需查看更多图表或下载原文请在后台回复“戒烟”）
根据全球癌症发病率、死亡率和患病率统计，肺癌发病率排名全球第二，2020年新发病例超过220万例；肺癌死亡率居第一位，造成近180万人死亡。尽管治疗方式仍在不断改进（如免疫疗法、新的靶向疗法、放射治疗等），与其他身体部位的肿瘤相比，肺癌患者的预后仍然很差，根据来自美国监测、流行病学和最终结局项目的数据，NSCLC（非小细胞肺癌）的5年相对生存率为25%（所有癌症分期），SCLC（小细胞肺癌）为7%。2022年发表于Journal of Thoracic Oncology《胸部肿瘤学杂志》的这篇Meta分析，旨在总结诊断前后戒烟对肺癌患者的生存是否有益的相关科学证据。根据全球疾病负担倡议的最新报告，吸烟人数约占全球所有肺癌病例的三分之二，吸烟是肺癌发生的最重要的而又可改变的危险因素。打击烟草使用（包括颁布严格的烟草控制法律和积极禁止烟草产品的广告、促销和赞助，以及采用《世卫组织烟草控制框架公约》中介绍的其他措施）是全球预防肺癌的基石，其主要目的应是防止青少年和年轻人开始吸烟。同样关键的是，要积极鼓励吸烟者戒烟，并在试图戒烟或表现出意愿时给予足够的支持，因为随着时间的推移，持续戒烟可以显著降低肺癌死亡率（以及所有其他主要原因死亡率）。然而，被诊断为肺癌的吸烟者，如果他们在诊断时或诊断前后戒烟，是否能取得生存获益？这一点尚不清楚。这也就是该Meta分析产生的背景。该Meta分析在MEDLINE和EMBASE数据库搜索了2021年10月31日之前发表的文献，并筛选出量化了肺癌患者在诊断期间或治疗期间戒烟对患者生存的影响的符合要求的所有研究。研究指标依照PECO标准分别为：
人群（P），包括诊断为肺癌的吸烟者；
暴露（E），在诊断时或诊断前后戒烟；
比较（C），戒烟者与持续吸烟者的比较；
结果（O），OS（总生存期）。
使用随机效应Meta分析模型，将研究特定数据汇总成合并相对风险（SRR）和相应的95%置信区间（CI）。所有检验均为双侧检验，P＜0.05时视作有统计学意义。分析共纳入1980-2021年间发表的21篇文章，包含10938名肺癌患者。在大多数研究中，肺癌诊断的中位或平均年龄在60-70岁，男性的比例在40.2%-91.8%。用于SRR计算的研究之间存在中度到实质性的异质性：在包括NSCLC、SCLC和混合或未明确亚型患者的研究中，I方分别为59.5%、50.7%和59.6%，计算总SRR使用的所有可用数据的I方为54.8%。但没有发现任何可解释研究之间异质性的显著因素，也没有显著的发表偏倚。[注：I方越高，异质性越大]具体而言，这些研究在几个方面存在差异，包括研究设计、患者人口统计学、随访时间、所接受的治疗和用于定义戒烟者的标准。尤其是在随访时间方面（从至多12个月-27.7年不等）、接受不同类型治疗的患者比例方面以及诊断时或诊断前后戒烟的患者比例方面，差异显著。对于定义戒烟者的标准，各研究之间也存在明显不同。在大多数研究中，戒烟者被定义为在确诊时或确诊之后戒烟的人。而在另一些研究中，戒烟者被定义为在确诊前几个月已经戒烟的人。最终，该Meta分析选择将戒烟者定义为在肺癌诊断时、治疗期间或在肺癌诊断前不久（至多12个月）的研究。在这些研究中，主要偏倚来源有对不同临床特征或早期病程的患者选择性（如肿瘤分期、远处转移、围手术期死亡率）、吸烟状况依赖自我报告、其他无法调整潜在的混杂因素以及永恒时间偏倚。[注：永恒时间偏倚指的是，在肺癌诊断后不久即进行首次测量吸烟状况，或者在诊断后存活一定时间后再对存活患者进行测量，两者之间存在时间带来的差异]对于暴露（戒烟或继续吸烟）的评估，大部分研究依赖于患者自我报告，仅一项研究依赖客观测量的呼出的一氧化碳。[注：一氧化碳是吸烟过程中吸入的不完全燃烧产物之一，部分被呼出]在对照的选择上，大部分研究直接比较戒烟者和继续吸烟者的生存率，仅一项研究使用了第三组患者（从不吸烟者）作为对照组。根据统计结果，无论组织学亚型如何，诊断时或前后戒烟与肺癌患者更好的OS显著相关。在NSCLC患者中（SRR 0.77，95%CI 0.66-0.90，研究数8，患者数5315）与在SCLC患者中（SRR 0.75，95%CI 0.57-0.99，研究数4，患者数1133）以及在混合或未明确组织学类型的肺癌患者中（SRR 0.81，95%CI 0.68-0.96，研究数6，患者数4490）结果一致。[注：SRR＜1且95%CI不包含1，等价于P<0.05，即有统计学意义，可认为该行为（诊断时或前后戒烟）降低了死亡风险]图2 诊断时或诊断前后戒烟与NSCLC患者总生存期之间关系的森林图。CI：置信区间；RR：相对风险；SCC：鳞癌。
图3 诊断时或诊断前后戒烟与SCLC患者总生存期之间关系的森林图。
图4 诊断时或诊断前后戒烟与混合或不明确亚型LC患者总生存期之间关系的森林图。
因为各组织学亚型之间关联强度差异不显著，所以计算出合并SRR，发现与继续吸烟的患者相比，在肺癌诊断时或诊断前后戒烟的患者总生存率提高了29%（SRR 0.71，95% CI 0.64-0.80）。值得注意的是，当剔除了在诊断肺癌前的至多12个月内就已经戒烟的肺癌患者、将分析限制在戒烟者类别仅包括那些在诊断时或诊断后严格戒烟的肺癌患者的研究中时，戒烟与OS改善的相关性往往更强。尤其是，当合并所有研究时，无论肺癌亚型如何，这两个研究亚组（诊断前vs.诊断时和诊断后）之间的差异也相当显著（SRR 0.65 vs. 0.82，P=0.052）。仅一项研究例外，该研究将诊断前戒烟的时间定义为肺癌诊断前至多30天。在诊断时或诊断前后戒烟与对肺癌患者生存的有益影响有关。因此即使在诊断后，治疗医生也应教育肺癌患者戒烟的好处，并为他们提供必要的戒烟支持。即使是在评估除OS以外的结局指标时，与持续吸烟者相比，诊断时或诊断前后戒烟似乎也更有利于肺癌患者的预后。尽管也有某些非优结果研究，但在大多数研究中，戒烟者的PFS（无进展生存期）和局部控制时间明显更长。多方面的差异导致了不同研究中HR的中等异质性，但Meta分析的结果强烈指出了在诊断时或诊断前后戒烟对肺癌患者生存的有益影响，且不同肺癌组织学亚型的研究中幅度相当（且总是在0.05水平上达到统计学意义）。这一发现在仅分析诊断时或诊断后戒烟的患者时得到了进一步增强。最后，在诊断时或诊断前后戒烟似乎也对肺癌患者的无病生存期有积极的影响，尽管现有的研究数量有限，不建议用以计算合并估计数。有几个看似合理的生物学机制能够解释所观察到的戒烟对肺癌患者生存的影响。烟草烟雾促进肿瘤的生长、进展和播散；降低了放疗和全身治疗的疗效和耐受性；并增加了术后并发症和发生第二种原发性癌症的风险。但现有研究数据尚少，因此潜在机制大多尚不清楚，但烟草烟雾及其戒烟引起的表观遗传变化可能发挥了重要作用，例如有数据表明，肺腺癌患者的DNA甲基化水平对戒烟生存获益存在影响。然而，我们也必须承认，由于戒烟者和继续吸烟者之间的系统差异在分析中可能校正不足或根本没有得到校正，导致一些偏倚来源也可能在其中起了作用，特别是混杂作用。例如，在影响生存率的人口统计学特征（如年龄）或肿瘤特征（如分期）方面，戒烟者可能与持续吸烟者有所不同。此外，在诊断后设法戒烟并保持戒烟的肺癌患者也许更有可能接受根治性切除，同样地，我们还可以假设是患有较早期肺癌的患者也许更有动力戒烟，以提高康复的可能性。然而，关注癌症后戒烟的预测因素的相关研究提供了与此高度矛盾的结果，而且一项基于美国监测、流行病学和最终结局项目数据的大型调查观察到，越晚期的癌症患者戒烟的几率越高。由于这种不确定性，调整所有可能影响戒烟可能性和生存率的混杂因素将是相关研究中需要做到的最为重要的一点，尽管本Meta分析中包含的研究并非都能做到。虽然我们的研究结果强烈表明戒烟对预后有积极影响，但仍不确定这种影响有多少是缘于可能影响的某些研究的残留混杂。进一步需要考虑的一点是，所纳入的研究很少注意到戒烟对后续或正在进行的治疗的疗效的影响。事实上，目前还没有多少评估持续吸烟对不同肺癌治疗方案选择的影响的数据，我们迫切需要进一步的研究，特别是考虑到广泛期SCLC免疫治疗的引入，以及考虑到NSCLC有无驱动基因突变对OS和PFS均有影响。在治疗期间持续吸烟，除了肯定对并发症有影响之外，似乎对疗效也有影响。例如，有研究指出，与从未吸烟和戒烟者相比，吸烟者对安罗替尼和伊立替康等药物的清除率增加（血药浓度相应降低），这可能在这类患者更低的不良事件发生率和更差的疗效中起了一定作用。有限但具有提示作用的数据发现，免疫治疗对吸烟者有更大的好处，这可以用吸烟史与肿瘤突变负担的增加和PD-L1表达水平之间的关联来解释。相比之下，化疗似乎对非吸烟者更有效。最后，值得强调的是，在KEYNOTE-024研究的亚组分析中，戒烟者比当前吸烟者获得了更好的生存结果，这也凸显了在具体的临床背景下，肺癌患者确诊后尽快戒烟的重要性。[注：KEYNOTE-024是首个证实免疫单药（帕博利珠单抗）一线治疗胜过一线化疗治疗晚期NSCLC的III期临床研究]该Meta分析的意义远不止于临床环境。目前，关于肺癌筛查项目的可行性和成本效益的研究正在进行中，考虑到重度吸烟者是肺癌筛查针对的主要对象，肺癌筛查可以作为一个“教育时点”，通过将一个结构化的戒烟计划纳入筛查活动来帮助参与者戒烟。而我们的研究结果极大地支持了这一观点，因为成功戒烟不仅有利于筛查结果阴性的人群，也有利于最终确诊肺癌的患者。这一系统综述和Meta分析的主要优势在于纳入了足够数量的研究，这允许了按肺癌亚型和确切戒烟时间分层分析合并估计数。但考虑到包括患者的特征在内的研究设计、暴露的定义和随访时间的多重差异，观察到的跨研究效果的估计的中度异质性在一定程度上是不可避免的。通常，Meta分析中各研究的局限性反过来会影响计算的合并估计的有效性，该Meta分析也不例外。另外，永恒时间偏倚可能是一个值得关注的原因，因为它可以夸大关联的强度，甚至造成虚假关联。在肺癌诊断后不久（如几个月）即进行首次测量吸烟状况，或者在诊断后再经过一段给定时间后再对已经存活了这么久的患者纳入分析并进行测量，两者之间可能已经存在时间带来的死亡率差异。此外，吸烟状况大多是自我报告的，只有在少数研究中是通过更可靠的方法（如监测呼出的一氧化碳）得到证实。最后，该Meta分析纳入的所有研究都是在高收入国家进行的，否则，研究异质性还可能更为明显。肺癌仍然是一种普遍预后较差的疾病，尽管在过去的十年中已经取得了一些进展，免疫检查点抑制剂（单用或联用）的引入对NSCLC和SCLC也均有效。该Meta分析纳入的文章数量有限，各研究也有一些局限性，特别是在研究设计和方法方面。该领域亟需进行精心设计的研究，以避免混淆和其他偏倚来源，并调查吸烟状况的变化与现有治疗方案之间的相互作用。尽管存在上述局限性，但该Meta分析的研究者认为目前已有的数据已经足够可靠，我们可以这样认为：在诊断或治疗及后续跟进期间建议患者戒烟，并给予他们所有必要的支持，让他们在治疗期间和治疗后成功地戒烟并保持戒断，应该成为这些患者管理的必备环节，因为它可能带来巨大的生存获益。还想继续了解哪些相关内容？欢迎在下方评论区或私信留言！
[2]Caini S et al.. Quitting Smoking At or Around Diagnosis Improves the Overall Survival of Lung Cancer Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Thorac Oncol. 2022 May;17(5):623-636.
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