卡瑞利珠单抗简介
卡瑞利珠单抗是我国自主研发的人类免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体(HuMAb)，可与PD-1受体结合，阻断其与配体PD-L1和PD-L2间的相互作用，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，从而抑制肿瘤的生长。
适应证包括霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、 非小细胞肺癌（非鳞状）、食管鳞癌、鼻咽癌等。（最新修订日期：2021年 9 月 13 日）
上市两年多，卡瑞利珠单抗的临床应用逐渐增多，导致其药品不良反应(adverse drug reactions ，ADR)也逐步呈现出来。
世界卫生组织(WHO)毒性分级标准，将ADR分4个等级：①轻度ADR:轻微的不良反应症状或疾病，停药后很快好转，无需治疗;②中度ADR:造成患者短暂损害，不需要住院或延长住院时间，需要治疗或干预，易恢复;③重度ADR:造成患者损害，延长住院时间，但可恢复;④严重ADR:对患者造成永久伤害，危及生命或导致死亡。
病例整体情况
经过严谨的符合需求的文献筛选，最终选出了35份ADR典型病历。年龄为35-76，中老年人比较常见，尤其是61-70的患者。男性患者占比68.6%，女性患者31.4%。原患疾病中肺癌14例。免疫相关性不良反应有32例。
使用卡瑞利珠单抗并同时联合其他药物进行治疗的ADR病例有19例，比单用卡瑞利珠单抗发生ADR概率要大，与说明书记载的临床研究数据相符合。 有10例属于超说明书用药情况。
具体不良反应
免疫相关性不良反应最常见的是反应性皮肤毛细血管增生症，有12例。
药品说明书提示单药应用和联合应用产生RCCEP差距不大，RCCEP发生率都是77%左右。联合用药通常只有使用卡瑞利珠时会发生RCCEP不良反应，可能为其特异性ADR。研究发现可以通过RCCEP的产生判别卡瑞利珠单抗是否有效。
RCCEP大约发生在首次用药的2～4周，当发生RCCEP时，应避免抓挠和摩擦，破溃出血可采取局部压迫止血，反复出血者到达3级程度者可在皮肤科进行激光或手术切除等处理。
文献中江玲等处理RCCEP的方法是加用抗血管生成药物甲磺酸阿帕替尼，剂量为125mg qd，2d后RCCEP明显退缩。
机制可能是阿帕替尼属于血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2)抑制药，而卡瑞利珠单抗属于人VEGFR-2的强效激动药。
免疫性肺炎有5例。症状多为咳嗽、咯痰、胸闷、呼吸困难，CT示肺部有斑片状改变，发生于治疗9～14周后。
其中4例是重度ADR，1例是严重ADR。研究表明其机制可能是活化T细胞攻击或浸润正常细胞、自身抗体活性增强、炎性细胞因子升高等。通常
总体来说糖皮质激素治疗效果满意。
免疫性心肌炎发生率低致死率高，出现6例。主要表现为胸闷、心悸、乏力，实验室检查提示超敏肌钙蛋白、肌酸激酶、肌酸激酶同工等指标超出正常范围。4例ADR发生在治疗后2～4周，与说明书中提到免疫性心肌炎发生的中位时间1．1个月(0．3～1．5个月)相符。
多数学者认为，发生免疫性心肌炎的原因可能是使用PD-1抑制药后过度激活T细胞，不仅识别了肿瘤细胞，也可能识别了心肌细胞上的同源抗原，从而诱发免疫性心肌炎。
4例使用泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗好转，2例病情加重，预后较差，所以一旦确诊应及时使用足量糖皮质激素进行治疗。
免疫相关性肾炎不常见但可能存在严重伤害，出现1例。
机制可能为免疫系统非特异性激活，活化的T细胞同时攻击肿瘤细胞和正常细胞，导致对自身组织包括肾脏的损伤。
一旦发生应使用糖皮质激素治疗。
免疫性膀胱炎属于重度ADR，出现1例（说明书未记载）。
本例患者为胃癌术后进行免疫性治疗，在使用卡瑞利珠单抗18d 后出现腹痛，尿急尿痛，排尿困难伴血尿，经进行抗感染和加用甲泼尼龙琥珀酸钠治疗13d 后症状明显改善，可提供临床参考。
中毒性表皮坏死松解症(TEN)是比较严重的免疫性相关ADR，出现2例。
主要表现为广泛的表皮黏膜损伤，并伴有全身中毒症状，当确诊为TEN时，应永久停用本品，并尽早使用大剂量糖皮质激素进行冲击治疗，并根据患者感染情况，相应给与抗感染、抗真菌治疗。
甲状腺功能异常属于常见的免疫相关性ADR,出现2例。
1例甲状腺功能减退，说明书提示甲状腺功能减退发生率为22．6%，但通常会出现得比较慢，甚至在PD-1抑制药治疗结束后才发生，该例ADR使用左甲状腺素钠片疗效满意；1例甲状腺功能亢进，使用琥珀酸美托洛尔缓释片47.5mg qd治疗后情况稍有好转。
应注意监测甲状腺功能，出现异常及时停用卡瑞利珠。
糖尿病酮症酸中毒，属于重度ADR。出现1例。
患者经皮下使用胰岛素，同时给予相应补液、补钾、维持电解质平衡等治疗后好转。
建议对血糖的监测列入常规的监测项目，如果发生，一般不需要使用糖皮质激素，及时使用胰岛素降糖，纠正水、电解质平衡。
肝功能损伤是常见ADR，出现3例。2例是免疫性心肌炎伴肝功能损害。
1例是胃贲门癌患者，进行免疫治疗8个周期后，检查发现丙氨酸氨基转移酶1034U·L－1，天冬氨酸氨基转移酶672U·L－1，该例患者行护肝治疗和甲泼尼龙治疗后好转，临床中一旦诊断为免疫性肝炎应尽早使用足量糖皮质激素治疗。
高血压是常见ADR，出现1例。
机制与卡瑞利珠单抗激活VEGFR-2引起血管收缩有关。
使用硝苯地平片10mg及静脉滴注乌拉地尔50mg降压治疗，但效果不佳，改用硝普钠50mg静脉滴注后血压在次日才恢复平稳。
皮疹也是常见ADR，治疗一般是对症治疗并加用小剂量糖皮质激素。
超适用症
在35例病例中超适用症的不良反应分别是结肠癌3例，胃癌2例，纵膈小细胞神经内分泌癌1例，滑膜肉瘤1例，胆管细胞癌1例，胸腺癌1例和上皮性恶性肿瘤1例。表明超说明书用药存在潜在的安全风险。
一家363份病历的研究中做相关用药统计（如表1）。
由于医学研究成果在不断更新，而说明书更新则需要积累大量的数据积累和严格的审批程序，说明书内容往往滞后于临床最新研究成果，超适用症用药在所难免，尤其是对于有些罕见病无药可医的情况，也具有一定的合理性。
但是超适用症用药还是应该要慎重，有充分循证医学证据的超适应证用药应该给予支持和保护（如表2），而无循证医学证据支持的超适应证用药应当禁止。
广东省药学会专家建议超适应证用药管理，首先需临床对超适应证提出申请，附带相关的循证医学证据，药事管理委员会对申请进行审议，对通过的超适应证用药进行备案登记。临床在用药前还需提供患者签署的知情同意书，保证患者的知情同意权，可以满足临床超说明书用药的同时，尽量避免医患矛盾，保护医患双方。
总结
临床在应用卡瑞利珠单抗之前应进行综合评估，应密切关注患者身体情况，出现异常及时对症下药，同时也要明确是否有涉及超说明书用药，避免主观性、随意性和不确定性，确保用药安全。
参考资料：
[1]杜宝萍,彭大同,周捷,刘澍,刘韬. 某院卡瑞利珠单抗超适应证用药情况分析[J]. 今日药学:1-7.
[2]陈烁,黄培良,丁有奕,陈泽勉. 卡瑞利珠单抗致药品不良反应的文献病例分析[J]. 中国药师,2022,25(08):1416-1422.
编辑：周天苗
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